Faktory ovlivňující objemy resekcí rakoviny prsu a jejich dopad na výsledek léčby (FIBRATIO) (FIBRATIO)

1. Pozadí

   Rakovina prsu je celosvětově nejčastější rakovina. Prognóza časného stadia karcinomu prsu je dobrá – pět let po diagnóze žije více než 90 % pacientek. Protože mnoho pacientů žije desítky let po diagnóze, kromě onkologického výsledku jsou pro pacienty důležité estetické a funkční výsledky jako faktor kvality života (QoL) a globálního zdraví. Breast konzervativní chirurgie (BCS) je stejná nebo lepší než mastektomie (Mx), a to jak z hlediska přežití, tak kvality života (QoL). I když pacientka podstoupila okamžitou rekonstrukci prsu, její tělesný obraz je po mastektomii horší než u pacientek podstupujících BCS.

   Cílem BCS je odstranění tumoru s histologicky negativními okraji definovanými jako bez inkoustu na tumoru pro invazivní karcinom a 2 mm histologickým okrajem pro duktální karcinom in situ (DCIS). Širší negativní okraje nezlepšují lokální kontrolu při kombinaci BCS s radioterapií (RT), ale predisponují pacienty k větším objemům excize a horším kosmetickým výsledkům. Naopak konzervativnější resekce jsou spojeny s pozitivními histologickými okraji, které zdvojnásobují riziko recidivy nádoru. Pro pozitivní histologické okraje se proto provádí reoperace. Míra reexcize se mezi chirurgy a zařízeními značně liší a podle nedávných mezinárodních studií dosahuje až 30 %. Reoperace je spojena s několika nepříznivými výsledky, jako je opožděná adjuvantní léčba a zhoršené kosmetické výsledky a QoL.

   Nalezení správné rovnováhy mezi BCS a mastektomiemi a optimalizace resekčních objemů jsou důležitými faktory pro chirurgickou péči o karcinom prsu. Míra BCS a míra reoperací jsou indikátory kvality Evropské společnosti specialistů na rakovinu prsu. Míra mastektomií pro časnou rakovinu prsu v certifikovaných evropských jednotkách prsu je přibližně 25 %. Neexistují přesné údaje o míře Mxs podle progrese pro Finsko, zdá se však, že je vyšší než v evropských jednotkách. Naopak 8–13 % pacientů s BCS vyžaduje reoperaci kvůli pozitivním histologickým okrajům ve Finsku. Tato zjištění vyvolávají otázku, zda by bylo možné provést více BCS as menšími makroskopickými okraji.

   Vzhledem k tomu, že kolísání četnosti reoperací, četnosti mastektomií a objemů resekcí je z velké části nevysvětleno, je zapotřebí více výzkumu k identifikaci hlavních příčin, aby bylo možné účinně intervenovat a zvýšit standardy péče. Nádory a jejich anatomické umístění v prsu, prsou pacientek a operační techniky se liší, a proto je měření BCS náročné. Dlouhodobé kosmetické a funkční výsledky jsou navíc ovlivněny účinkem radioterapie a konečný výsledek lze pozorovat nejdříve dva roky po operaci. V praxi by měření poměru objemu nádoru k objemu resekce mohlo poskytnout srovnatelná data a mohlo by být dokonce indikátorem kvality BCS. Náš tým již dříve studoval technologické inovace pro intraoperační hodnocení okrajů a provedl retrospektivní analýzu okrajů rakoviny prsu ve Finsku. Pro efektivní posouzení faktorů ovlivňujících resekční objemy a získané okraje je zapotřebí prospektivní přístup. Multicentrický přístup poskytuje komplexní pohled na rozdíly mezi institucemi a chirurgy. Studie tohoto charakteru dosud nebyla provedena.

2. Cíl studie

   Cílem této studie je změřit objem resekované prsní tkáně a šířku okrajů zdravé tkáně a porovnat je s radiologickou a histologickou velikostí nádoru a s velikostí prsu a jejich korelaci s teoreticky optimálními a excidovanými objemy . Tyto výsledky pomáhají prsním chirurgům najít optimální rovnováhu radikality a zachování tkáně.

   Primární koncové body

   • Jaký je vliv QoL související s prsy a objektivní estetický výsledek, měřený pomocí BCCT.core, léčby na celkovou QoL pacientky?
   • Existují rozdíly v resekčních objemech a výsledcích souvisejících s pacientem mezi chirurgy nebo prsními centry?
   • Poměr teoreticky optimálního a excidovaného resekčního objemu pro nádor

   Sekundární koncové body

   • Jaký je vliv radioterapie na objem a tvar prsou?
   • Jaký vliv má na výsledky předoperační léčebný plán multidisciplinárního týmu (MDT)?
   • Jaká je frekvence reoperací v důsledku pozitivních histologických okrajů?
   • Jaký je vliv podtypu tumoru, velikosti tumoru, DCIS komponenty, hmatnosti tumoru nebo předoperačního MRI zobrazení na resekční okraje?

3. Metody a provedení výzkumu

   3.1 Návrh zkoušky a účastníci

   Jedná se o národní prospektivní multicentrickou studii se vzorkem 250 pacientů. Kritériem pro zařazení je primární, jednostranný karcinom prsu cTis-T2 vhodný pro BCS. Pokud je výkon jednostranný, lze použít konvenční i objemově posunutou onkoplastiku. Pacientky se budou rekrutovat z pěti finských prsních jednotek. Pro jednoho chirurga je potřeba minimálně 20 zákroků. Velikost vzorku slouží k detekci rozdílů mezi centry a jednotlivými chirurgy (alfa=0,05, beta=0,2, velikost účinku 0,3) s předpokládanou ztrátou maximálně 20 % pacientů při 2letém sledování z hlediska primárních cílových ukazatelů.

   Kritéria pro vyloučení ze studie jsou metastatické, bilaterální a dědičné karcinomy prsu nebo dřívější karcinom prsu stejného nebo kontralaterálního prsu. Kontraindikací je také symetrizační výkon zdravého prsu současně s operací rakoviny nebo dřívější výkony prsu (mimo bilaterální redukční mamoplastiku/mastopexe). Pokud pacientka není vhodná pro radioterapii, podstoupila neoadjuvantní léčbu, je těhotná nebo kojí nebo není schopna poskytnout informovaný souhlas, není zařazena do studie.

   U všech pacientů budou shromažďovány následující údaje: věk, BMI, komorbidita, kuřácký stav, hormonální stav, radiologická data pacientových prsů a nádoru, předoperační data MDT, histopatologické údaje o nádoru a okrajích, podrobnosti o operační léčbě , pooperační komplikace a podrobnosti o onkologické léčbě.

   Pro všechny jednotky prsu budou shromažďovány následující charakteristiky: roční počet nových primárních karcinomů prsu a primárních operací karcinomu prsu, Mx-rate, počet okamžitých a odložených rekonstrukcí prsu, počet chirurgů, informace o zásadách MDT Pro všechny chirurgy prsu: budou shromažďovány charakteristiky: věk, pohlaví, odbornost, roky praxe a pracoviště Diagnostika a léčba pacientů bude prováděna podle finských národních směrnic, které jsou v souladu s mezinárodními směrnicemi. Pacienti nebudou podstupovat žádné další laboratorní testy ani zobrazovací vyšetření. Data budou shromažďována z vyšetření prováděných rutinně během diagnostické fáze a následné fáze.

   3.2 Objemová měření a resekční poměr

   Objem prsu se vypočítá předoperačně a po radioterapii pomocí mamografických měření (výška prsou, šířka prsu a tloušťka stlačení) a předoperační objem tumoru pomocí mamografie a/nebo MRI. Vliv radioterapie na velikost prsu se vypočítá porovnáním předoperačního a pooperačního objemu prsu při zohlednění resekčního objemu.

   Čerstvý chirurgický vzorek se ponoří do fyziologického roztoku a jeho objem se měří pomocí výpočtů založených na Archimedově principu a třetím Newtonově zákonu. Radiologický a histologický objem nádoru se vypočítá za předpokladu, že nádor připomíná obloidní sféroid.

   Optimální resekční objem (ORV) je definován jako sférický objem nádoru s přidaným 1,0 cm okrajem zdravé prsní tkáně. Celkový resekční objem (TRV) je naměřený objem čerstvého chirurgického vzorku. TRV se porovnává s ORV, aby se určil nadbytek resekce prsní tkáně (TRV/ORV=CRR) definovaný jako vypočtená rychlost resekce (CRR). Optimální CCR je 1,0.

   3.3 Kvalita života a estetické výsledky

   Aby bylo možné zmapovat dopad léčby na QoL a tělesný obraz, pacientky jsou fotografovány a zkoumány pomocí QoL dotazníků (EORTC-QLQ-C30 verze 3.0 a BREAST-Q verze 2.0 Breast Conserving Therapy Module) předoperačně, 3-8 týdnů po operaci a dva let po radioterapii. Objektivní hodnocení estetického výsledku je hodnoceno 'BCCT.core software' - INESC Porto Breast Research skupina založená na lékařských fotografiích. Fotografie jsou pořizovány ve stejných časech, kdy se vyplňují dotazníky kvality života.

   Poměry tumor-to-TRV jsou analyzovány mezi chirurgy a centry při kontrole potenciálních zmatků 3-8 týdnů po operaci. Navíc je analyzována korelace faktorů s estetickými a QoL měřeními 3-8 týdnů po operaci a 2 roky po RT, kdy je plně zahrnut i účinek radiace a adjuvantní terapie.

4. Plán

Zkušební zařazení začne na jaře 2022. Před zařazením provedeme pilotní studii pěti pacientů, abychom ověřili měřicí techniky, dotazníky QoL a BCCT.core program.

Výsledky budou analyzovány ve dvou časových bodech:

1. 3-8 týdnů po operaci
2. dva roky po radioterapii

Konečné výsledky studie by měly být k dispozici v průběhu roku 2025. Výsledky budou publikovány v recenzovaných časopisech chirurgické onkologie.