Studie hodnotící farmakokinetiku, účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku CABENUVA (CAPRI)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, což bylo potvrzeno negativním testem HCG v moči při screeningu a každé studijní návštěvě, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

Nereprodukční potenciál definovaný jako:

• Ženy před menopauzou s jedním z následujících onemocnění:

  1. Dokumentovaná podvaz vejcovodů
  2. Dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze
  3. Hysterektomie
  4. Dokumentovaná bilaterální ooforektomie
• Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech výsledek krevního testu na současné hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou (potvrzující hladiny viz laboratorní referenční rozmezí)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.

Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z možností uvedených v Upraveném seznamu vysoce účinných metod pro zabránění otěhotnění u žen s reprodukčním potenciálem (viz Příloha 6) od 30 dnů před první dávkou studovaného léku v průběhu studie, po dobu alespoň 14 dní po vysazení všech perorálních studijních léků a po dobu alespoň 52 týdnů po vysazení CAB LA a RPV LA.

Zkoušející je odpovědný za to, aby účastníci pochopili, jak správně používat tyto metody antikoncepce. Studií schválená antikoncepční metoda by měla být používána důsledně, v souladu se schváleným štítkem antikoncepčního přípravku, před dávkováním studovaného léku a během období intervence ve studii.

Pro všechny účastníky, kteří dostávají orální standardní péči (SOC) léčbu HIV-1:

1. Musí být na nepřerušovaném současném režimu (buď počátečním nebo druhém ARV režimu) po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem.
2. Zdokumentovaný důkaz alespoň dvou měření HIV-1 RNA v plazmě <50 c/ml během 12 měsíců před screeningem: jedno v období 6 až 12 měsíců a jedno během 6 měsíců před screeningem
3. Plazmatická HIV-1 RNA <50 c/ml při screeningu

Kritéria vyloučení:

1. Screeningové měření HIV-1 RNA v plazmě > 50 c/ml
2. Během 6 měsíců před screeningem jakékoli měření HIV-1 RNA v plazmě > 200 c/ml
3. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět nebo kojí během studie
4. Účastníci s těžkou poruchou funkce jater (třída C) podle klasifikace Child-Pugh
5. Jakýkoli již existující fyzický nebo duševní stav (včetně poruchy užívání látky), který podle názoru zkoušejícího může narušovat schopnost účastníka dodržovat dávkovací schéma a/nebo hodnocení protokolu nebo který může ohrozit bezpečnost účastníka
6. Účastníci, kteří podle úsudku vyšetřovatele představují významné riziko sebevraždy podle hodnocení pomocí Columbia Suicidality Severity Rating Scale (C-SSRS). Při hodnocení rizika sebevraždy by se navíc měla vzít v úvahu nedávná historie duševního zdraví účastníka, psychiatrická anamnéza, sebevražedné chování a/nebo sebevražedné myšlenky.

7. Důkaz aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) na základě výsledků testování při Screeningu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc), povrchové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBs) a DNA HBV jako následuje:

   • Účastníci pozitivní na HBsAg jsou vyloučeni:
   • Účastníci negativní na anti-HBs, ale pozitivní na anti-HBc (negativní stav HBsAg) a pozitivní na HBV DNA jsou vyloučeni, nevylučují se, pokud je HBV DNA negativní nebo není detekována
   • Účastníci pozitivní na anti-HBc (negativní stav HBsAg) a pozitivní na anti-HBs (minulé a/nebo současné důkazy) jsou imunní vůči HBV a nejsou vyloučeni
8. Asymptomatičtí jedinci s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV) nebudou vyloučeni, ale zkoušející musí pečlivě posoudit, zda je nutná léčba specifická pro infekci HCV; účastníci, u kterých se předpokládá, že budou vyžadovat léčbu HCV do 12 měsíců, musí být vyloučeni.

9. Účastníkům s koinfekcí HCV bude umožněn vstup do této studie, pokud:

   1. Jaterní enzymy splňují vstupní kritéria
   2. Nemoc HCV prošla náležitým vyšetřením, není pokročilá a nebude vyžadovat léčbu před návštěvou v 52. týdnu. Další informace (pokud jsou k dispozici) o účastnících s koinfekcí HCV při screeningu by měly zahrnovat výsledky jakékoli jaterní biopsie, fibroscanu, ultrazvuku nebo jiného hodnocení fibrózy, anamnézu cirhózy nebo jiného dekompenzovaného onemocnění jater, předchozí léčbu a načasování/plán pro HCV léčba.
   3. V případě, že údaje z nedávné biopsie nebo zobrazení nejsou k dispozici nebo nejsou jednoznačné, k ověření způsobilosti se použije skóre Fib-4
   4. Skóre Fib-4 >3,25 je vylučující
   5. Skóre Fib-4 1,45 - 3,25 bude vyžadovat kontrolu ze strany PI, aby se zajistilo, že účastník nemá závažné onemocnění jater a závažnou renální dysfunkci. Vzorec skóre Fibrosis 4: (Věk x AST) / (Trmbocyty x (sqr [ALT])
10. Anamnéza jaterní cirhózy s koinfekcí virem hepatitidy nebo bez ní
11. Probíhající nebo klinicky relevantní pankreatitida
12. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího může interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním studovaných léků nebo znemožnit účastníkovi přijímat studijní léky
13. Historie nebo přítomnost alergie nebo intolerance na studované léky nebo jejich složky nebo léky jejich třídy. Kromě toho, pokud je během odběru PK použit heparin, nesmí být zařazeni účastníci s anamnézou citlivosti na heparin nebo heparinem indukované trombocytopenie
14. Současná nebo očekávaná potřeba chronické antikoagulace nebo dědičné koagulace a poruch krevních destiček, jako je hemofilie nebo von Willebrandova choroba. Výjimkou je použití nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (≤ 325 mg) nebo pokud je klinicky bezpečné držet antikoagulancium 1-3 dny před cílovou dobou injekcí CABENUVA a znovu začít 12 hodin po IM injekcemi (na základě posudku lékárníka, kardiologa nebo hematologa).
15. Jakýkoli důkaz primární rezistence založený na přítomnosti jakékoli hlavní známé mutace spojené s rezistencí INI nebo NNRTI, s výjimkou K103N, (IAS, 2015) na základě jakéhokoli historického výsledku testu rezistence. Poznámka: Předchozí testování genotypové rezistence není vyžadováno, ale pokud je k dispozici, musí být zdokumentováno, aby poskytlo přímý důkaz o tom, že neexistují žádné předchozí vylučující mutace rezistence. Podrobnosti týkající se výchozích nebo předchozích údajů o odolnosti musí být uvedeny ve zdrojové dokumentaci
16. Jakákoli ověřená laboratorní abnormalita 4. stupně kromě hladiny kreatininu (viz Příloha 11). Během fáze screeningu je povolen jediný opakovaný test k ověření výsledku
17. Jakákoli akutní laboratorní abnormalita při screeningu, která by podle názoru zkoušejícího znemožnila účast účastníka na studii zkoumané sloučeniny
18. Alaninaminotransferáza (ALT) >=5x ULN, OR ALT >=3xULN a bilirubin >=1,5xULN (s >35% přímým bilirubinem)

19. Expozice experimentálnímu léku nebo experimentální vakcíně během buď 30 dnů, 5 poločasů testované látky nebo dvojnásobku trvání biologického účinku testované látky, podle toho, co je delší, před 1. dnem této studie: Léčba jakýmkoli následujících agentů do 28 dnů od screeningu:

    1. radiační terapie
    2. cytotoxická chemoterapeutická činidla
    3. léčba tuberkulózy s výjimkou isoniazidu (isonikotinylhydrazid, INH)
    4. Imunomodulátory, které mění imunitní reakce, jako jsou chronické systémové kortikosteroidy, interleukiny nebo interferony. (Poznámka: Účastníci, kteří užívají krátkodobou (např. ≤ 21 dní) systémovou léčbu kortikosteroidy; mohou se zapsat topické, inhalační a intranazální kortikosteroidy)
20. Léčba imunoterapeutickou vakcínou proti HIV-1 do 90 dnů od screeningu
21. Užívání léků, které jsou spojeny s Torsade de Pointes.
22. Účastníci, kteří dostávají jakékoli zakázané léky a kteří nejsou ochotni nebo schopni přejít na alternativní léky.
23. Nestabilní onemocnění ledvin a/nebo předpokládaná potřeba transplantace ledvin do 1 roku od vstupu do studie.

Poznámka: Jakékoli zakázané léky, které snižují koncentrace CAB nebo RPV, by měly být vysazeny minimálně na čtyři týdny nebo minimálně na tři poločasy (podle toho, co je delší) před první dávkou a jakékoli další zakázané léky by měly být vysazeny minimálně na dobu dva týdny nebo minimálně tři poločasy (podle toho, co je delší) před první dávkou.