- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT00439569
Klinisk forsøg med natriumphenylbutyrat hos børn med spinal muskelatrofi type II eller III (NPTUNE01)
Fase I/IIa klinisk forsøg med natriumphenylbutyrat hos pædiatriske forsøgspersoner med type II/III spinal muskelatrofi
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Spinal muskelatrofi (SMA) er en genetisk, neuromuskulær lidelse forårsaget af progressiv degeneration af motorneuroner i rygmarven, som skyldes tab af survival motor neuron (SMN) protein. Lidelsen er karakteriseret ved svaghed og svind af de frivillige muskler og er en førende årsag til arvelig spædbarnsdød. Natriumphenylbutyrat - et lægemiddel, der bruges til at behandle ureacyklusforstyrrelser - kan øge mængden af SMN-protein i kroppen og kan følgelig nedsætte sværhedsgraden af SMA. Dette er dog endnu ikke bevist.
I dette multicenterforsøg vil læger evaluere multiple dosisniveauer af natriumphenylbutyrat for at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) eller den højeste dosis, der sikkert kan gives til børn med SMA type II eller III. Den initiale testede dosis vil være 500 mg/kg/dag. Afhængigt af tolerabilitet kan efterfølgende grupper modtage doser på 675, 900 eller 1200 mg/kg/dag. Blodniveauer af SMN mRNA og protein vil også blive målt for at bestemme, om natriumphenylbutyrat kan øge mængden af disse to biomarkører i blodet. Op til 24 børn vil blive tilmeldt undersøgelsen og vil være på natriumphenylbutyrat i 12 uger. MTD vil blive bestemt baseret på sikkerhedsdata fra dag 0 til og med dag 29 besøg. Deltagerne vil fortsat blive overvåget for sikkerheds- og SMN-mRNA- og proteinniveauer gennem den 12 ugers administrationsperiode på studiets lægemiddel.
Potentielle deltagere vil blive screenet ved at få deres komplette medicinske historie og behandlingshistorie registreret, samt gennemgå en fysisk undersøgelse, laboratorietests og et elektrokardiogram (EKG). Forældre til berettigede deltagere vil modtage en forsyning af natriumphenylbutyrat og instruktioner om, hvordan man administrerer lægemidlet. Deltagerne vender tilbage til klinikken på dag 8, 22, 29 og i uge 8 og 12 af undersøgelsen for at opdatere deres medicinske historie og behandlingshistorie, have en fysisk undersøgelse og få opsamlet blod og urin til laboratorietest. Et opfølgende klinikbesøg vil finde sted cirka 14 dage efter den sidste dosis natriumphenylbutyrat er givet. Under dette besøg vil deltagerne opdatere deres komplette medicinske og behandlingshistorie og få foretaget en fysisk undersøgelse. Undersøgelsens varighed er omkring 14 uger.
Oplysninger fra denne undersøgelse, som er en del af NINDS Pilot Therapeutics Network (NPTUNE), kan bruges til fremtidige undersøgelser for at afgøre, om natriumphenylbutyrat er effektivt til behandling af SMA, og om lægemidlet har en effekt på SMA-symptomer.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
California
-
Stanford, California, Forenede Stater, 94305-5235
- Stanford University Medical Center, 300 Pasteur Drive, Room A343
-
-
Missouri
-
St. Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
- Washington University Medical School, Washington University, 660 S. Euclid Avenue, Box 8111
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10032
- Columbia University, 180 Fort Washington Avenue, 5th Floor
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104-4399
- The Children's Hospital of Philadelphia, Clinical Trials Office, A-230, 34th St. and Civic Center Boulevard
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Forenede Stater, 75207
- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Division of Pediatric Neurology, Children's Medical Center of Dallas, Ambulatory Care Pavilion, 2350 Stemmons Freeway, Suite #5074
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier inden for 14 dage før modtagelse af den første dosis af forsøgslægemidlet.
- Svaghed og hypotoni i overensstemmelse med en klinisk diagnose af spinal muskelatrofi (SMA) type II eller III
- Laboratoriedokumentation af homozygot fravær af SMN1 exon 7
- Type III forsøgspersoner, der ikke er i stand til at rejse sig fra gulvet uden hjælp. "Uhjælp" er defineret som ikke at bruge en enhed eller at få assistance fra en anden person.
- 2 år eller ældre, men yngre end 12 år, på tidspunktet for indskrivningen
- Skriftligt informeret samtykke fra forældre/værge
- Vægt større end eller lig med 10 kg
- Laboratorieresultater tegnet inden for 14 dage før start af forsøgslægemidlet, der viser: Hæmoglobin inden for normalområdet på det kliniske sted; Antal hvide blodlegemer ≥ 3000/mm³; Blodpladeantal ≥ 75.000/mm³; Lipase og Amylase ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) i fravær af associerede kliniske symptomer; AST og ALT ≤ 2,5 x ULN; Bilirubin ≤ 1,5x ULN i fravær af associerede kliniske symptomer; Natrium ≥ 130 og ≤ 150 mmol/L; Kalium ≥3,0 og ≤ 5,5 mmol/L; Chlorid ≤ 110 mmol/L; Calcium ≥ 8,0 mg/dL; Bicarbonat ≥ 16 mmol/L; Glucose ≥ 55 og ≤ 160 mg/dL; BUN ≤ 39 mg/dL; Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Forsøgspersonen forventes at overleve i mindst 6 måneder efter studiestart.
Ekskluderingskriterier:
Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen:
- Tegn på nyreinsufficiens, bloddyskrasi, leverinsufficiens, symptomatisk pancreatitis, hjertearytmi, medfødt hjertefejl, kendt anamnese med metabolisk acidose, hypertension, signifikant svækkelse af centralnervesystemet eller anden neurodegenerativ eller neuromuskulær sygdom end SMA.
- Enhver uønsket hændelse ≥ Grad 3 på tidspunktet for screening baseret på protokollens toksicitetsklassificeringstabell
- Enhver akut comorbid tilstand, der interfererer med individets velbefindende inden for 7 dage efter tilmelding, inklusive bakteriel infektion, viral infektionsproces, madforgiftning, temperatur > 99.0ºF, behov for akut behandling eller observation på grund af enhver anden årsag, som vurderet af efterforskeren
- ≥ Grad 2 opkastning;
- ≥ Grad 2 leverdysfunktion/svigt (klinisk);
- Enhver abnormitet noteret på EKG undtagen asymptomatisk sinusarytmi
- Anamnese med allergi/følsomhed over for natriumphenylbutyrat
- Anvendelse af natriumphenylbutyrat inden for 30 dage efter studiestart
- Alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling og/eller hospitalsindlæggelse inden for 14 dage før studiestart (Forsøgspersoner er ikke kvalificerede efter alvorlig sygdom, før behandlingen er afsluttet, og forsøgspersonen er stabil, eller indtil forsøgspersonen er i terapi og stabil i mindst 14 dage).
- Brug af medicin beregnet til behandling af SMA, herunder riluzol, valproinsyre, hydroxyurinstof, oral brug af albuterol, natriumphenylbutyrat, butyratderivater, kreatin, carnitin, væksthormon, anabolske steroider, probenecid, oral eller parenteral brug af kortikosteroider ved indrejse, haloperidol midler, der forventes at øge eller mindske muskelstyrken eller midler med kendt eller formodet histon deacetylase (HDAC) hæmning inden for 30 dage før studiestart
Bemærkninger: Forsøgspersoner, der bruger en forstøver eller kræver en inhalator for at modtage albuterol, vil blive tilladt i undersøgelsen; oral brug af albuterol er dog forbudt. Lokal brug af steroider vil være tilladt. Oral brug af steroider er ikke tilladt ved indrejse, men disse kan bruges som klinisk indiceret under undersøgelsen. Hændelsesklassificering vil være baseret på toksicitetsklassificeringstabellen i protokollen.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: Enkelt arm
Kohorter af 3 forsøgspersoner skulle tilmeldes sekventielt i eskalerende dosisniveauer.
De første tre forsøgspersoner indrulleredes med 500 mg/kg/dag i varigheden af undersøgelseslægemiddelperioden.
Doseringen af den næste kohorte blev bestemt ved beregningen af den modificerede kontinuerlige re-vurderingsmetode (MCRM) og godkendelse af undersøgelsesovervågningsudvalget (SMC).
MCRM-beregningen kunne indikere, at yderligere forsøgspersoner skulle tilmeldes den samme dosis eller en højere dosis.
|
500 mg/kg/dag, afhængigt af tolerabilitet kan efterfølgende doser stige til 675, 900 eller 1200 mg/kg/dag for at identificere maksimal tolereret dosis (MTD), og derefter vil yderligere 6 deltagere tilmelde sig MTD
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT)
Tidsramme: 29 dage
|
Antal DLT'er for at bestemme den maksimalt tolererede dosis.
En DLT er defineret som enhver uønsket hændelse af grad (GR)3 eller højere (AE),GR 1 eller højere hjertearytmi;GR 2 eller højere opkastning;GR 2 eller højere leverdysfunktion/svigt (klinisk);GR 2 forhøjelse af amylase eller lipase ledsaget af kliniske symptomer på pancreatitis. Følgende GR 2 hændelser klassificeres som DLT'er, hvis de vurderes til at være klinisk signifikante af den primære investigator eller medicinsk sikkerhedsmonitor: fald i hæmoglobin, WBC'er, blodplader; forhøjelse af AST, ALT, bilirubin; abnormitet af Na, K, Cl, Ca, HCO3, glucose, BUN eller kreatinin.
|
29 dage
|
Survival Motor Neuron (SMN) Messenger Ribonukleinsyre (mRNA)
Tidsramme: Baseline - 12 uger
|
Ændringen af niveau i blod SMN mRNA fra baseline til vurdering af tidsforløb og dosisrespons.
|
Baseline - 12 uger
|
Survival Motor Neuron (SMN) Protein
Tidsramme: Baseline - 12 uger
|
Ændringen af niveauet i blodets SMN-protein fra baseline til vurdering af tidsforløb og dosisrespons.
|
Baseline - 12 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Lægemiddelsikkerhed
Tidsramme: 14 uger
|
Uønskede hændelser (AE) overvågning
|
14 uger
|
Farmakokinetiske parametre (maksimal plasmakoncentration)
Tidsramme: 12 uger
|
Maksimal plasmakoncentration (Cmax)
|
12 uger
|
Farmakokinetiske parametre (tid til maksimal koncentration)
Tidsramme: 12 uger
|
Tid til maksimal koncentration (Tmax)
|
12 uger
|
Farmakokinetiske parametre (areal under plasmakoncentrations- versus tidskurven (AUC))
Tidsramme: 12 uger
|
Område under plasmakoncentration versus tid kurve (AUC)
|
12 uger
|
Overordnet undersøgelse af lægemiddeloverholdelse
Tidsramme: 12 uger
|
Forsøgspersoner, der fik 80 % eller mere af de ordinerede doser inden for hvert studiebesøgsinterval, blev anset for at være overensstemmende.
|
12 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: René Gonin, PhD, Mathematical Statistician, Westat
- Studieleder: Peter R. Gilbert, ScM, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Program Director
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Neurologiske manifestationer
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Neuromuskulære sygdomme
- Neurodegenerative sygdomme
- Neuromuskulære manifestationer
- Patologiske Tilstande, Anatomiske
- Rygmarvssygdomme
- Heredodegenerative lidelser, nervesystem
- Motor neuron sygdom
- Muskelatrofi
- Atrofi
- Muskelatrofi, Spinal
- Spinal muskelatrofier i barndommen
- Antineoplastiske midler
- 4-phenylsmørsyre
Andre undersøgelses-id-numre
- N01NS42361_NPTUNE01
- HHSN265200423611C (Andet bevillings-/finansieringsnummer: NIH Contract)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Spinal muskelatrofi type II
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisAfsluttet
-
Marco CapogrossoRoche-GenentechIkke rekrutterer endnuSpinal muskelatrofi | Spinal muskelatrofi type 3 | SMA | Spinal muskelatrofi type II | Spinal muskelatrofi 4Forenede Stater
-
Novartis Gene TherapiesAktiv, ikke rekrutterendeSMA | Spinal muskelatrofi type II | Spinal muskelatrofi type I | Spinal muskelatrofi type IIIForenede Stater, Belgien, Frankrig, Japan, Det Forenede Kongerige, Italien, Taiwan, Australien, Canada
-
Hoffmann-La RocheAssociation Française contre les Myopathies (AFM), ParisAfsluttetSpinal muskelatrofi type II | Spinal muskelatrofi Type III Ikke ambulantTyskland, Italien, Frankrig, Belgien, Polen, Holland, Det Forenede Kongerige
-
Scholar Rock, Inc.Aktiv, ikke rekrutterendeNeuromuskulære sygdomme | Neuromuskulære manifestationer | Atrofi | Muskelatrofi | Spinal muskelatrofi | Muskelatrofi, Spinal | Spinal muskelatrofi type 3 | SMA | Anti-myostatin | Spinal muskelatrofi type IIForenede Stater, Spanien, Belgien, Tyskland, Holland, Polen, Italien, Frankrig, Det Forenede Kongerige
-
University Hospital, Basel, SwitzerlandTilmelding efter invitationSpinal muskelatrofi type II | Spinal muskelatrofi type IIISchweiz
-
Nationwide Children's HospitalNovartisAktiv, ikke rekrutterendeSpinal muskelatrofi type II | Spinal muskelatrofi type IForenede Stater
-
Washington University School of MedicineAktiv, ikke rekrutterendeSpinal muskelatrofi | Spinal muskelatrofi type 3 | Spinal muskelatrofi type IIForenede Stater, Canada
-
Institut de Myologie, FranceRoche Pharma AGIkke rekrutterer endnuMuskelatrofi, Spinal, Type II | Muskelatrofi, Spinal, Type IIIFrankrig
-
Institut de Myologie, FranceAfsluttetSpinal muskelatrofi
Kliniske forsøg med natriumphenylbutyrat
-
National Cancer Institute (NCI)AfsluttetHjerne svulstForenede Stater
-
Children's Hospital of Fudan UniversityTrukket tilbageKolestase, intrahepatisk | Arvelige sygdomme
-
Brendan LeeAfsluttet
-
Sihuan Pharmaceutical Holdings Group Ltd.Ukendt
-
AstraZenecaRekrutteringHyperkaliæmiKina, Tyskland, Forenede Stater, Ukraine, Spanien, Japan, Det Forenede Kongerige, Canada, Polen, Rumænien, Den Russiske Føderation, Brasilien
-
Brigham and Women's HospitalUkendtKroniske nyresygdomme | HyperkaliæmiForenede Stater
-
Misook L. ChungAfsluttet
-
Horizon Pharma Ireland, Ltd., Dublin IrelandAfsluttetUrea cyklus lidelserForenede Stater, Canada
-
Rigshospitalet, DenmarkSnedkermester Sophus Jacobsen and hustru Astrid Jacobsens Foundation; Danish... og andre samarbejdspartnereAfsluttetHjerte magnetisk resonans | Sunde individer | T1 kortlægningDanmark
-
University of Kansas Medical CenterAfsluttetInclusion Body Myositis | Sporadisk inklusionslegememyositisForenede Stater