Raltegravir til HAM/TSP

Objektiv:

I dette pilotstudie ønsker vi at bestemme virkningerne af Raltegravir, en klinisk godkendt HIV-1 integrasehæmmer, på HTLV-1 proviral load (PVL) hos patienter med HTLV-1 associeret myelopati/tropisk spastisk paraparese (HAM/TSP). Vi vil også give oplysninger om sikkerhed og tolerabilitet om brug af raltegravir i denne tilstand og undersøge sammenhængen mellem immunaktiveringsmarkører i HAM/TSP med virkningerne af raltegravir på PVL.

Undersøgelsespopulation:

HAM/TSP, en ubønhørligt progressiv og invaliderende myelopati, forekommer hos op til 3 % af HTLV-1-inficerede forsøgspersoner. Det skyldes immunmedieret bystander-skade af det neurale væv i forbindelse med en forhøjet PVL. Faktisk anses en høj PVL for at være den vigtigste risikofaktor for udvikling af HAM/TSP, da risikoen for sygdom stiger eksponentielt, når PVL overstiger 1 %. I øjeblikket er der ingen effektiv behandling for HAM/TSP.

Der er bevis for, at aktiv HTLV-1-replikation gennem den retrovirale livscyklus med ny virusintegration forekommer in vivo og bidrager til den totale HTLV-1 PVL i inficerede forsøgspersoner. For nylig blev det vist, at Raltegravir kunne hæmme cellefri og celle-til-celle transmission af HTLV-1 in vitro. I betragtning af den betydelige kliniske erfaring med dets anvendelse ved HIV-1-infektion og især dets fremragende sikkerhedsprofil, er dette middel en attraktiv terapeutisk mulighed for patienter med HAM/TSP, enten alene eller i kombination med immunmodulerende behandling. I dette pilotstudie ønsker vi at bestemme virkningerne af Raltegravir in vivo på HTLV-1 PVL og immunaktiveringsmarkører hos patienter med HAM/TSP.

Design:

I dette 15 måneders enkeltcenter, enkeltarm, åbent, baseline versus behandlingspilot klinisk forsøg, vil seksten forsøgspersoner med HAM/TSP modtage Raltegravir 400 mg gennem munden to gange dagligt i en indledende 6 måneders behandlingsfase, efterfulgt af yderligere 9 måneder efter behandlingsfasen. Resultatmål vil blive indsamlet hver 3. måned i hele undersøgelsens varighed.

Resultatmål:

Det primære resultatmål er HTLV-1 proviral belastning, som vil blive målt ved kvantitativ PCR. Sekundære udfaldsmål inkluderer sikkerhed og tolerabilitet af Raltegravir, som vil blive vurderet ved klinisk undersøgelse og standardiserede neurologiske handicapskalaer samt kliniske laboratorieundersøgelser. Derudover vil virale og immunologiske udfaldsmål, der undersøger virkningen af ​​Raltegravir på HTLV-1-biologi og dets virkninger på immunfunktionen blive målt, herunder HTLV-1 proviral belastning i forskellige lymfocytpopulationer, antallet af lange terminale gentagelser (LTR) cirkler og HTLV -1 mRNA ekspressionsniveauer i frisk isolerede PBMC, assays af spontan lymfoproliferation og T-celle fænotype analyse.