Raltegravir per HAM/TSP

Obbiettivo:

In questo studio pilota, desideriamo determinare gli effetti di Raltegravir, un inibitore dell'integrasi HIV-1 clinicamente approvato, sulla carica provirale di HTLV-1 (PVL) in pazienti con mielopatia associata a HTLV-1/paraparesi spastica tropicale (HAM/TSP). Forniremo anche informazioni sulla sicurezza e sulla tollerabilità sull'uso di Raltegravir in questa condizione ed esamineremo la correlazione dei marcatori di attivazione immunitaria in HAM/TSP con gli effetti di Raltegravir sul PVL.

Popolazione studiata:

HAM/TSP, una mielopatia inesorabilmente progressiva e invalidante, si verifica fino al 3% dei soggetti con infezione da HTLV-1. Risulta da un danno da astante immuno-mediato dei tessuti neurali in associazione con un PVL elevato. Infatti, un PVL elevato è considerato il principale fattore di rischio per lo sviluppo di HAM/TSP poiché il rischio di malattia aumenta in modo esponenziale una volta che il PVL supera l'1%. Attualmente non esiste un trattamento efficace per HAM/TSP.

Esistono prove che la replicazione attiva di HTLV-1, attraverso il ciclo di vita retrovirale con l'integrazione di nuovi virus, si verifica in vivo e contribuisce al PVL totale di HTLV-1 nei soggetti infetti. Recentemente è stato dimostrato che Raltegravir potrebbe inibire la trasmissione cellulare e da cellula a cellula di HTLV-1 in vitro. Data la notevole esperienza clinica con il suo utilizzo nell'infezione da HIV-1 e in particolare il suo eccellente profilo di sicurezza, questo agente è un'interessante opzione terapeutica per i pazienti con HAM/TSP, da solo o in combinazione con un trattamento immunomodulante. In questo studio pilota desideriamo determinare gli effetti di Raltegravir in vivo su HTLV-1 PVL e marcatori di attivazione immunitaria in pazienti con HAM/TSP.

Design:

In questo studio clinico pilota di 15 mesi a singolo centro, a braccio singolo, in aperto, al basale rispetto al trattamento, sedici soggetti con HAM/TSP riceveranno Raltegravir a 400 mg per via orale due volte al giorno in una fase di trattamento iniziale di 6 mesi, seguita da ulteriori 9 mesi post fase di trattamento. Le misure di esito saranno raccolte ogni 3 mesi per la durata dello studio.

Misure di risultato:

La misura dell'esito primario è il carico provirale di HTLV-1, che sarà misurato mediante PCR quantitativa. Le misure di esito secondarie includono la sicurezza e la tollerabilità di Raltegravir, che saranno valutate mediante esame clinico e scale standardizzate di disabilità neurologica, nonché studi clinici di laboratorio. Inoltre, saranno misurate le misure di esito virale e immunologico che studiano l'impatto di Raltegravir sulla biologia di HTLV-1 e i suoi effetti sulla funzione immunitaria, inclusa la carica provirale di HTLV-1 in diverse popolazioni di linfociti, il numero di cerchi di ripetizione terminale lunga (LTR) e HTLV -1 livelli di espressione di mRNA in PBMC appena isolate, saggi di linfoproliferazione spontanea e analisi del fenotipo delle cellule T.