PK, PD, sikkerhed og effektivitet af SAIT101 versus MabThera® Versus Rituxan® hos patienter med reumatoid arthritis

Inklusionskriterier:

1. Alvorlig RA defineret som:

• Diagnose af RA i henhold til de reviderede (1987) American College of Rheumatology (ACR) kriterier for klassificering af RA i mindst 3 måneder før screeningsbesøget (se bilag 3).
• Og ≥6 hævede led og ≥6 ømme/smertefulde led (fra 66/68 ledtællingssystemet).
• Og C-reaktivt protein (CRP) ≥1,0 ​​mg/dL eller en erythrocytsedimentationshastighed (ESR) ≥28 mm/time ved screening.

• Og positiv reumatoid faktor (RF) (≥20 enheder/ml) eller anticykliske citrullinasepeptid (CCP) antistoffer (≥10 enheder/ml) ved screening.

  2. Patienter med svær RA, som har haft et utilstrækkeligt respons på mindst 3 måneders behandling (i henhold til den godkendte behandling og dosering) eller intolerance (efter investigators skøn og/eller erfaring med utålelig AE eller toksicitet såsom infusionsrelateret reaktion, overfølsomhed , anafylaksi eller alvorlig toksicitet) til anti-tumor nekrose faktor (TNF) behandling (oplevelse af alvorlig bivirkning (AE) eller toksicitet).

  3. Nuværende behandling for RA på ambulant basis:

• Modtagelse af methotrexat (MTX) 7,5 - 25 mg/uge (oral eller parenteral) i mindst 12 uger, inklusive de sidste 4 uger før dag 1 i en stabil dosis, via samme administrationsvej, dosis og formulering. Patienter, der får en lavere dosis MTX (<10 mg/uge), stabil i 4 uger før dag 1, bør gøre det som følge af dokumenteret tegn på intolerance over for højere doser af MTX.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger en graviditet i behandlingsperioden og 12 måneder efter den sidste infusion af undersøgelseslægemidlet.
2. Klasse IV i henhold til klassifikationen af ​​global funktionel status i reumatoid arthritis (i henhold til ACR 1991 Reviderede kriterier) (se bilag 4) eller kørestols-/sengebundet.
3. Anamnese med eller aktuel inflammatorisk ledsygdom anden end RA (herunder men ikke begrænset til gigt, reaktiv arthritis, psoriasisgigt, seronegativ spondyloarthropati eller borreliose).
4. Anamnese med eller nuværende systemisk autoimmun lidelse (herunder, men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsygdom, lungefibrose, Felty syndrom, sklerodermi, inflammatorisk myopati, fibromyalgi, juvenil idiopatisk arthritis, blandet bindevævssygdom, vaskulitis eller anden overlapning), med undtagelse af det sekundære Sjögrens syndrom.
5. Primær eller sekundær immundefekt (historie af eller aktuelt aktiv), herunder kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion eller positiv test ved screening.
6. Historie med opportunistisk infektion.
7. Anamnese med deep space/vævsinfektion (f.eks. fasciitis, byld, osteomyelitis) og inficeret proteseled.
8. Aktiv infektion af enhver art (undtagen svampeinfektion i neglesenge) eller enhver større infektionsepisode, der kræver indlæggelse eller behandling med i.v. anti-infektionsmidler inden for 4 uger før screening eller orale anti-infektionsmidler inden for 2 uger før screening eller brug af antibiotikabehandling tre eller flere gange inden for de sidste seks måneder før screening

9. Positiv serologisk test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B kerneantistof (HBcAb) eller hepatitis C serologi.

   • Patienter med et negativt HBsAg og positivt HBcAb skal have et hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) niveau <20 IE/ml (eller 112 kopier/ml) ved polymerasekædereaktion (PCR). Disse HBV-patienter skal være villige til at gennemgå månedlig PCR HBV-DNA-test under behandlingen og kan deltage efter konsultation med en hepatitis-ekspert vedrørende monitorering og brug af HBV antiviral behandling, og forudsat at de accepterer at modtage behandling som angivet. En HBV-gentest vil blive udført månedligt inklusive dag 1, uge ​​4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 52 og uplanlagt besøg, hvis det kræves.
   • Patienter med en positiv test på grund af HBV-vaccine kan inkluderes (dvs. anti-HBs+ og anti-HBc-).
   • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

10. Bekræftet aktuel aktiv tuberkulose (TB). • Patienter med latent TB som bestemt ved positiv QuantiFERON-TB-test kan tilmeldes, hvis sådanne patienter har skriftlig bekræftelse fra sundhedsplejersken (f.eks. lungelæge eller infektionsspecialist) på tilstrækkelig profylakse før eller inden for screeningsperioden og ingen tegn på tuberkulose på en røntgen af ​​thorax udført inden for 3 måneder fra dag 1.

    • Screeningsperioden kan forlænges til 60 dage for profylakse af latent TB.

    • QuantiFERON-TB-testen kan testes igen, hvis den ikke er sikker.

11. Enhver signifikant hjertesygdom (f.eks. koronararteriesygdom med ustabil angina, koronar hjertesvigt New York Heart Association klasse III og IV, familiært langt QT-syndrom, ukontrolleret hjertesygdom).
12. Anamnese med moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og/eller anamnese med svær KOL-eksacerbation(er) inden for de sidste 12 måneder af screeningen.
13. Vaccination med levende eller svækkede vacciner inden for 6 uger før første dosis af forsøgslægemidlet eller planlagt administration under forsøgsdeltagelsen eller inden for 4 uger efter sidste dosis af forsøgslægemidlet. Behandling med IV Gamma Globulin eller Prosorba® Column inden for 6 måneder før dag 1.
14. Anamnese med en alvorlig allergisk reaktion eller anafylaktisk reaktion på et biologisk agens eller historie med overfølsomhed over for en hvilken som helst komponent i undersøgelseslægemidlet, herunder kendt overfølsomhed eller allergi over for et murint produkt.
15. Hypogammaglobulinæmi ved screening (Immunoglobulin G (IgG) <600 mg/dL).
16. Patienter med hæmoglobin <8,5 g/dL, absolut neutrofiltal (ANC) <1.500 celler/µL eller blodpladetal <75.000 celler/µL ved screening. Hvis en patient har fund marginalt under denne grænse, er gentestning tilladt efter investigatorens skøn inden for 30 dages perioden mellem besøg 1 og besøg 2.

• Kreatininclearance < 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel)

• Leverfunktion: Total bilirubin >2,0 mg/dL (>34 µmol/L) undtagen for patienter med Gilberts syndrom eller hæmolyse. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) >3 × øvre normalgrænse (ULN). Patienter med total bilirubin >2,0 mg/dL muligvis på grund af Gilberts syndrom bør have en direkte bilirubin kontrolleret. Hvis det direkte bilirubin er normalt, og sygehistorien tyder på/positiv for Gilberts syndrom, opfylder patienten med succes kriterierne.

AST og ALT kan gentages én gang inden for screeningsperioden, hvis det oprindelige resultat overstiger denne grænse, og den laveste værdi accepteres, hvis det opfylder dette kriterium.

18. Anamnese med kræft inden for de sidste 5 år forud for screening, behandlet med anti-cancer kemoterapi, inklusive solide tumorer og hæmatologiske maligniteter og carcinoma in situ (undtagen basalcelle- og pladecellekarcinomer i huden eller carcinom in situ i cervix uteri der er blevet skåret ud og helbredt).

19. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før eller planlagt inden for 24 uger efter dag 1, med undtagelse af kirurgiske indgreb for tandproteser.

20. Tidligere behandling med en B-cellemodulerende eller B-celleudtømningsterapi, såsom, men ikke begrænset til, rituximab, belimumab, atacicept, tabalumab, ocrelizumab, ofatumumab, obinutuzumab, epratuzumab og andre eksperimentelle behandlinger.

21. Injicerbare kortikosteroider inden for 6 uger før dag 1.

22. Deltagelse i et tidligere klinisk studie inden for 4 uger efter screening eller at have modtaget behandling med et lægemiddel, der ikke har modtaget myndighedsgodkendelse for nogen indikation inden for minimum 5 halveringstider før dag 1.

23. Patienter, der, baseret på Investigators vurdering, har en klinisk signifikant eller ustabil medicinsk eller kirurgisk tilstand, der kan udelukke sikker og fuldstændig deltagelse i undersøgelsen. Tilstande kan også omfatte kardiovaskulære, vaskulære, pulmonale, lever-, nyre-, endokrine eller neurologiske tilstande som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieprøver eller elektrokardiogram (EKG).

24. Patienter, som efter investigator vurderer, at de sandsynligvis ikke er overensstemmende eller ikke samarbejdsvillige under undersøgelsen.

25. Historie om stofmisbrug (alkohol eller stof).

26. Anamnese med demyeliniserende lidelser (såsom multipel sklerose eller Guillain-Barré syndrom).

27. Patienter med risiko for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML):

• Patienter med immundefekt såsom transplanterede patienter på immunsuppressiv medicin
• Patienter, der modtager visse former for kemoterapi
• Patienter, der får natalizumab (Tysabri®) mod multipel sklerose
• Patienter med psoriasis på længerevarende efalizumab (Raptiva®) eller patienter med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)