Renal Adjuvans MultiPle Arm Randomized Trial (RAMPART)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk dokumenteret RCC (alle celletyper af RCC er berettigede, undtagen ren oncocytom, samlingskanal, medullær og overgangscellecancer [TCC]); ingen tegn på resterende makroskopisk sygdom på postoperativ CT-scanning efter resektion af RCC. Patienter med behandlede bilaterale synkrone RCC'er er kvalificerede.
2. Ved starten af ​​rekrutteringen vil patienter med Leibovich-score 3-11 være berettiget til randomisering. MRC CTU ved UCL vil overvåge optjening og stoppe med at rekruttere mellemrisikopatienter (Leibovich Score 3-5) efter tre år, eller når mellemrisikopatienter bidrager med 25 % af det samlede optjeningsmål, alt efter hvad der er først. Rekruttering af patienter med Leibovich Score 6 11 vil fortsætte, indtil optjeningsmålet er nået.
3. Patienter skal have været opereret mindst 28 dage, men ikke mere end 91 dage før deres randomiseringsdato.
4. Postoperative scanninger bør udføres inden for 28 dage før randomisering.
5. Patienter med mikroskopisk positive resektionsmarginer efter radikal nefrektomi ved nefrektomilejet, nyrevenen eller inferior vena cava er kvalificerede, forudsat at den postoperative CT-scanning ikke viser tegn på resterende makroskopisk sygdom.
6. WHO Performance Status 0 eller 1.
7. Patienten har arkiveret FFPE-patologisk væv tilgængeligt og accepterer at give mindst én prøve (FFPE-tumorblok fra nefrektomi eller minimum 10 ufarvede objektglas), samt en baseline EDTA-blodprøve til fremtidig translationel forskning).

8. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion

   1. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (transfusioner vil være tilladt inden for 2 uger før randomisering for at opnå adgangskriterierne).
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L (≥1500 pr. mm3).
   3. Blodpladeantal ≥100 x 109 (≥100.000 pr. mm3).
   4. Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (Dette gælder ikke for personer med bekræftet Gilberts syndrom (dvs. vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge).
   5. AST/ALT ≤2,5 x ULN.
   6. Beregnet kreatininclearance-niveau >40 ml/min ved Cockcroft Gault-formel (ved brug af faktisk kropsvægt).
9. 12-aflednings-EKG, hvor QTcF skal være <450 ms. I tilfælde af klinisk signifikante EKG-abnormiteter, inklusive en QTcF-værdi ≥450 ms, skal der tages to yderligere 12-aflednings-EKG'er over en kort periode (f.eks. 30 minutter) for at bekræfte fundet. Patienter er kun kvalificerede, hvis en QTcF på <450ms er bekræftet
10. Forsøgspersoner skal være ≥18 år.
11. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra patienten.
12. Både mænd og kvinder, der er tilmeldt dette forsøg, skal være indforstået med forsøgets politik for prævention under undersøgelsens behandlingsfase og 6 måneder efter. Ægdonation, sæddonation og amning skal undgås.

13. Bevis på postmenopausal status eller negativ serum HCG graviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    1. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrhoe i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalt område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrhoe i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menopause. >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere diagnose af RCC.
2. Metastatisk eller makroskopisk resterende sygdom.
3. Patienter med positive resektionsmarginer efter partiel nefrektomi.
4. Patienter med en enkelt pulmonal knude ≥5 mm i diameter er ikke kvalificerede, medmindre knuden har haft en sikker godartet diagnose. Patienter med flere små knuder på mindre end 5 mm kan være berettigede, hvis knuder har vist sig at være radiologisk stabile i mindst 8 uger.
5. Forudgående anticancerbehandling (bortset fra nefrektomi) for RCC.

6. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

7. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv.
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
   3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
8. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
9. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
10. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før starten af ​​behandlingen. Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
11. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid .

12. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med RAMPART Trial Management Team
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
13. En historie med immundefektsyndrom. Kontakt venligst MRC CTU ved UCL på individuel basis, hvis der er usikkerhed.
14. Historie om allogen organtransplantation.

15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

    1. Igangværende eller aktiv infektion af enhver art (patienter, der udviser symptomer i overensstemmelse med COVID-19, eller som er testet positive, bør ikke randomiseres til undersøgelsen, før de er asymptomatiske og mindst 14 dage efter en positiv test)
    2. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
    3. Ukontrolleret hypertension
    4. Ustabil angina pectoris
    5. Ukontrolleret hjertearytmi
    6. Aktiv mavesår sygdom eller gastritis
    7. Aktive blødende diateser
    8. Psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

16. Aktiv infektion inkl

    1. Tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis)
    2. Hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
    3. Hepatitis C
    4. Humant immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Bemærk: Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA.
17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før behandlingsstart. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager forsøgslægemiddel og op til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemiddel.
18. Gravide eller ammende patienter.
19. Enhver tilstand, der efter investigators mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for durvalumab eller tremelimumab eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
21. Tidligere forsøgslægemiddelopgave i nærværende undersøgelse.
22. Klinisk signifikant pneumonitis eller fibrose.