Renální adjuvans MultiPle Arm Randomized Trial (RAMPART)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaný RCC (vhodné jsou všechny buněčné typy RCC, kromě čistého onkocytomu, sběrného kanálku, medulární a přechodné buněčné rakoviny [TCC]); žádný důkaz reziduálního makroskopického onemocnění na pooperačním CT vyšetření po resekci RCC. Vhodné jsou pacienti s léčenými bilaterálními synchronními RCC.
2. Na začátku náboru budou pacienti s Leibovichovým skóre 3-11 způsobilí k randomizaci. MRC CTU na UCL bude monitorovat přírůstek a zastaví nábor pacientů se středním rizikem (Leibovichovo skóre 3-5) po třech letech nebo když pacienti se středním rizikem přispějí 25 % z celkového přírůstkového cíle, podle toho, co nastane dříve. Nábor pacientů s Leibovichovým skóre 6 11 bude pokračovat, dokud nebude dosaženo akruálního cíle.
3. Pacienti by měli podstoupit operaci alespoň 28 dní, ale ne více než 91 dní před datem jejich randomizace.
4. Pooperační skenování by mělo být provedeno do 28 dnů před randomizací.
5. Pacienti s mikroskopicky pozitivními resekčními okraji po radikální nefrektomii na nefrektomickém lůžku, renální žíle nebo dolní duté žíle jsou vhodní za předpokladu, že pooperační CT vyšetření neprokáže reziduální makroskopické onemocnění.
6. Stav výkonu podle WHO 0 nebo 1.
7. Pacient má k dispozici archivní patologickou tkáň FFPE a souhlasí s poskytnutím alespoň jednoho vzorku (blokáda nádoru FFPE z nefrektomie nebo minimálně 10 neobarvených sklíček) a také základní vzorek krve EDTA pro budoucí translační výzkum).

8. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (transfuze budou povoleny během 2 týdnů před randomizací, aby bylo dosaženo vstupních kritérií).
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l (≥1500 na mm3).
   3. Počet krevních destiček ≥100 x 109 (≥100 000 na mm3).
   4. Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (Toto se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (tj. perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem).
   5. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN.
   6. Vypočtená hladina clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce (za použití skutečné tělesné hmotnosti).
9. 12svodové EKG, na kterém musí být QTcF <450 ms. V případě klinicky významných abnormalit EKG, včetně hodnoty QTcF ≥ 450 ms, by měly být během krátké doby (např. 30 minut) získány další dvě 12svodové EKG pro potvrzení nálezu. Pacienti jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je potvrzeno QTcF < 450 ms
10. Subjekty musí být ve věku ≥18 let.
11. Písemný informovaný souhlas získaný od pacienta.
12. Jak muži, tak ženy zahrnutí do této studie musí být v souladu se zkušební politikou antikoncepce během fáze léčby studie a 6 měsíců po ní. Je třeba se vyhnout dárcovství vajíček, dárcovství spermatu a kojení.

13. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu HCG v séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    1. Ženy mladší 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    2. Ženy ve věku ≥ 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií vyvolanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí diagnóza RCC.
2. Metastatické nebo makroskopické reziduální onemocnění.
3. Pacienti s pozitivními resekčními okraji po parciální nefrektomii.
4. Pacienti s jedním plicním uzlem o průměru ≥ 5 mm nejsou vhodní, pokud uzel nemá jednoznačně benigní diagnózu. Pacienti s mnohočetnými malými uzlinami menšími než 5 mm mohou být způsobilí, pokud bylo prokázáno, že uzliny jsou radiologicky stabilní po dobu alespoň 8 týdnů.
5. Předchozí protinádorová léčba (jiná než nefrektomie) pro RCC.

6. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem nebo tremelimumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

7. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
8. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
9. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během následného období intervenční studie.
10. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před zahájením léčby. Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
11. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu .

12. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s týmem RAMPART Trial Management Team
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
13. Syndrom imunodeficience v anamnéze. V případě nejasností se prosím individuálně poraďte s ČVUT MRC na UCL.
14. Historie alogenní transplantace orgánů.

15. Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

    1. Probíhající nebo aktivní infekce jakéhokoli druhu (pacienti, kteří vykazují příznaky odpovídající COVID-19 nebo mají pozitivní test, by neměli být randomizováni do studie, dokud nejsou asymptomatičtí a alespoň 14 dní po pozitivním testu)
    2. Symptomatické městnavé srdeční selhání
    3. Nekontrolovaná hypertenze
    4. Nestabilní angina pectoris
    5. Nekontrolovaná srdeční arytmie
    6. Aktivní peptický vřed nebo gastritida
    7. Aktivní krvácivé diatézy
    8. Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.

16. Aktivní infekce včetně

    1. Tuberkulóza (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí)
    2. Hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)). Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí.
    3. Hepatitida C
    4. Virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Poznámka: Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
17. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před zahájením léčby. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během podávání hodnoceného léčivého přípravku a až 30 dnů po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku.
18. Těhotné nebo kojící pacientky.
19. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na durvalumab nebo tremelimumab nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
21. Předchozí přiřazení hodnoceného léčivého přípravku v této studii.
22. Klinicky významná pneumonitida nebo fibróza.