Renal Adiuvante Studio randomizzato a braccio multiplo (RAMPART)

Criterio di inclusione:

1. RCC istologicamente provato (tutti i tipi cellulari di RCC sono ammissibili, ad eccezione dell'oncocitoma puro, del dotto collettore, del carcinoma midollare e delle cellule transizionali [TCC]); nessuna evidenza di malattia macroscopica residua alla TAC post-operatoria dopo resezione di RCC. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma renale sincrono bilaterale trattato.
2. All'inizio del reclutamento i pazienti con punteggio Leibovich 3-11 saranno idonei per la randomizzazione. MRC CTU presso UCL monitorerà l'arruolamento e interromperà il reclutamento di pazienti a rischio intermedio (punteggio Leibovich 3-5) dopo tre anni o quando i pazienti a rischio intermedio contribuiscono per il 25% all'obiettivo di accumulo totale, a seconda di quale evento si verifica prima. Il reclutamento di pazienti con Leibovich Score 6 11 continuerà fino al raggiungimento dell'obiettivo di accrescimento.
3. I pazienti devono essere stati sottoposti a intervento chirurgico almeno 28 giorni ma non più di 91 giorni prima della data di randomizzazione.
4. Le scansioni postoperatorie devono essere eseguite entro 28 giorni prima della randomizzazione.
5. I pazienti con margini di resezione microscopicamente positivi dopo nefrectomia radicale al letto della nefrectomia, vena renale o vena cava inferiore sono ammissibili a condizione che la TC post-operatoria non mostri evidenza di malattia macroscopica residua.
6. Stato delle prestazioni dell'OMS 0 o 1.
7. Il paziente ha a disposizione tessuto patologico FFPE archiviato e accetta di fornire almeno un campione (blocco tumorale FFPE da nefrectomia o un minimo di 10 vetrini non colorati), nonché un campione di sangue EDTA di base per future ricerche traslazionali).

8. Adeguata normale funzione degli organi e del midollo

   1. Emoglobina ≥9,0 g/dL (le trasfusioni saranno consentite entro 2 settimane prima della randomizzazione al fine di soddisfare i criteri di ammissione).
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L (≥1500 per mm3).
   3. Conta piastrinica ≥100 x 109 (≥100.000 per mm3).
   4. Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (questo non si applica ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (ovvero iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con il proprio medico).
   5. AST/ALT ≤2,5 x ULN.
   6. Livello di clearance della creatinina calcolato >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo).
9. ECG a 12 derivazioni in cui il QTcF deve essere <450 ms. In caso di anomalie ECG clinicamente significative, compreso un valore QTcF ≥450 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a 12 derivazioni in un breve periodo (ad es. 30 minuti) per confermare il risultato. I pazienti sono idonei solo se è confermato un QTcF <450 ms
10. I soggetti devono avere ≥18 anni di età.
11. Consenso informato scritto ottenuto dal paziente.
12. Sia gli uomini che le donne arruolati in questo studio devono essere d'accordo con la politica dello studio sulla contraccezione durante la fase di trattamento dello studio e 6 mesi dopo. La donazione di ovuli, la donazione di sperma e l'allattamento al seno devono essere evitati.

13. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza HCG sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici di età:

    1. Le donne <50 anni di età saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    2. Le donne di età ≥50 anni saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con le ultime mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

Criteri di esclusione:

1. Precedente diagnosi di RCC.
2. Malattia residua metastatica o macroscopica.
3. Pazienti con margini di resezione positivi dopo nefrectomia parziale.
4. I pazienti con un singolo nodulo polmonare di diametro ≥5 mm non sono eleggibili a meno che il nodulo non abbia avuto una diagnosi benigna definita. I pazienti con noduli multipli piccoli, inferiori a 5 mm possono essere idonei se i noduli hanno dimostrato di essere radiologicamente stabili per almeno 8 settimane.
5. Precedente trattamento antitumorale (diverso dalla nefrectomia) per RCC.

6. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

7. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva.
   2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
8. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
9. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
10. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento. La chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
11. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente .

12. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo previa consultazione con il team di gestione della sperimentazione RAMPART
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
13. Una storia di sindrome da immunodeficienza. Si prega di consultare il CTU MRC presso l'UCL su base individuale in caso di incertezza.
14. Storia del trapianto d'organo allogenico.

15. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

    1. Infezione in corso o attiva di qualsiasi tipo (i pazienti che presentano sintomi coerenti con COVID-19 o che sono risultati positivi al test non devono essere randomizzati nello studio fino a quando non sono asintomatici e almeno 14 giorni dopo un test positivo)
    2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
    3. Ipertensione incontrollata
    4. Angina pectoris instabile
    5. Aritmia cardiaca incontrollata
    6. Ulcera peptica attiva o gastrite
    7. Diatesi emorragiche attive
    8. Malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto.

16. Infezione attiva inclusa

    1. Tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale)
    2. Epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti HBc] e assenza di HBsAg).
    3. Epatite C
    4. Virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Nota: i pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono il medicinale sperimentale e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del medicinale sperimentale.
18. Pazienti in gravidanza o allattamento.
19. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
20. Allergia o ipersensibilità nota a durvalumab o tremelimumab o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
21. Precedenti assegnazioni di medicinali sperimentali nel presente studio.
22. Polmonite clinicamente significativa o fibrosi.