Tilbagevendende Ovarie CarcinoSarcoma Anti-pd-1 Niraparib (ROCSAN)

Inklusionskriterier:

1. Progressivt eller tilbagevendende livmoder- eller ovariecarcinosarkom (Malignt Mixed Mullerian Tumor-MMMT).
2. Den primære diagnose skal bekræftes histologisk, og der vil blive foretaget central patologisk gennemgang af den initiale tumor eller biopsi ved tilbagefald.
3. Obligatoriske tumorprøver: Tilgængelighed af tumorprøve(r) fra en nyligt (ikke ældre end 3 måneder) opnået arkiv FFPE tumorvævsblok eller aftale om at få en ny tumorbiopsi, hvis læsionen er modtagelig, med ≥ 20 % cellularitet og tumoroverflade ≥ 8 mm² .
4. Progressiv sygdom som defineret af RECIST 1.1., inden for 12 måneder fra sidste kemoterapicyklus.
5. Svigt efter ≥1 tidligere platinholdigt regime, som kan være blevet givet som adjuvans.
6. Patienten skal have haft 1 tidligere kemoterapeutisk regime til behandling af carcinosarkom, der kan have omfattet kemoterapi, kemoterapi og strålebehandling og/eller konsoliderings-/vedligeholdelsesterapi.
7. Patienten skal være fri for aktiv infektion, der kræver antibiotika.
8. Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor skal seponeres mindst en uge før påbegyndelse af protokolkemoterapi; fortsættelse af hormonbehandling er tilladt.
9. Patienten skal have ECOG Performance Status ≤2.
10. Forventet levetid på > 2 måneder.

11. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

    • Blodpladetal større end eller lig med 100.000/mm3
    • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1.500/mm3
    • Hæmoglobin > 9 g/dL

12. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion:

    • Total bilirubin ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN), medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤3x ULN (≤2,0 hos patienter med kendt Gilberts syndrom ELLER direkte bilirubin ≤ 1 x ULN)
    • Serumkreatinin ≤1,5x øvre grænse for normal (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligning
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤5x ULN
    • Alkalisk fosfatase < 2,5 gange ULN
    • Serumalbumin > 3 g/dL
13. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastin (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
14. Patienten skal have normalt BP eller tilstrækkeligt behandlet og kontrolleret hypertension (systolisk BP≤140 mmHg og/eller diastolisk BP ≤90 mmHg)
15. Patienter, der får kortikosteroider, kan fortsætte, så længe deres dosis er stabil og ≤10 mg/dag (prednisonækvivalent) i mindst 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
16. Patienten skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
17. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > Lower Limit of Normal (LLN) som vurderet ved enten multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO), for patienter, der er planlagt til at modtage antracyklinbaseret behandling.

18. 18. Patienten har en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling, hvis den er i den fødedygtige alder og accepterer at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra screening gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller er af ikke-fødeevne.

    • Ikke-fertilitet er defineret som følger:

      • ≥45 år og ikke haft menstruation i >1 år
      • Patienter, der har været amenorré for
      • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.
    • For kvinder i den fødedygtige alder: patienten skal være villig til at bruge en yderst effektiv præventionsforanstaltning gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se afsnit 4.3. for en liste over yderst effektive præventionsmetoder. Oplysningerne skal fanges på passende vis i webstedets kildedokumenter. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
19. Patienten skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
20. Patient i stand til at tage oral medicin.
21. 21. Kvinde i alderen ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
22. Patienten skal have underskrevet et godkendt informeret samtykke.
23. Kun for Frankrig: patient, der er tilknyttet eller en begunstiget af en socialsikringskategori.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke tilmeldt noget interventionelt klinisk forsøg (undtagen til biologiske forsøg, der skal valideres af sponsoren).
2. Forudgående behandling med niraparib eller anden PARPi-behandling eller PD1/PDL-1-hæmmere.
3. Patienten har fået forsøgsbehandling, immunterapi, kemoterapi eller biologisk terapi administreret inden for 4 uger eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er længst, før randomisering. Patienten har fået strålebehandling inden for 4 uger før randomisering.
4. Patienten må ikke have gennemgået en større operation ≤ 3 uger før påbegyndelse af protokolbehandling, og deltageren skal være kommet sig over enhver kirurgisk effekt.

5. Tidligere behandling med kemoterapiregimet valgt som kontrolarm af investigator.

   • Forudgående behandling med paclitaxel givet på en tre-ugers kur er tilladt for patienter, der får paclitaxel ugentligt.
   • Forudgående behandling med ugentlig paclitaxel er tilladt, hvis dette er blevet brugt som en del af førstelinjebehandlingen, og det er mere end 6 måneder siden sidste dosis af ugentlig paclitaxel.
   • Forudgående ugentlig paclitaxel for recidiverende sygdom er ikke tilladt.
6. Patienter, der har modtaget mere end 3 tidligere cytotoksiske kemoterapier til behandling af livmoder- eller ovariecarcinosarkom.
7. Patienter med vedvarende, klinisk signifikant > grad 1 toksicitet.
8. Patienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. signifikante hjerteledningsabnormiteter, ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt, ukontrolleret hjertearytmi eller ustabil angina < 6 måneder til indskrivning, NHYA grad 2 eller større kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig hjertearytmi, der kræver grad 2 medicin eller større perifer vaskulær sygdom og historie med cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder)
9. Patienter med enhver anden alvorlig samtidig sygdom, som kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse, herunder signifikant neurologisk, psykiatrisk, infektiøs, hepatisk , nyre- eller gastrointestinale sygdomme eller laboratorieabnormitet. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
10. Symptomer eller tegn på gastrointestinal obstruktion, der kræver parenteral ernæring eller hydrering eller andre gastrointestinale lidelser eller abnormiteter, inklusive synkebesvær, der ville forstyrre lægemiddelabsorptionen.
11. Patient oplevet ≥ Grad 3 immunrelateret AE med tidligere immunterapi, med undtagelse af ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter
12. Deltageren har fået strålebehandling omfattende >20 % af knoglemarven inden for 2 uger før dag 1 af protokolbehandlingen eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før dag 1 af protokolbehandlingen.
13. Patienten har en diagnose af immundefekt eller har modtaget systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling
14. Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (type 1 eller 2 antistoffer).
15. Patienten har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [kvalitativ] påvist).
16. Patienten har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
17. Patienten må ikke have en historie med interstitiel lungesygdom.
18. Patienten har modtaget en levende vaccine inden for 14 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling.
19. Patienten må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
20. Patienten må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
21. Patienten har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
22. Patienten må ikke have nogen kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML)
23. Symptomatisk CNS-metastase eller leptomeningeal carcinomatose.
24. Patienter med en anamnese med andre invasive maligniteter (enhver tegn på, at anden malignitet er til stede inden for de sidste 3 år) eller med en samtidig invasiv malignitet, med undtagelse af non-melanom hudcancer; patienter er også udelukket, hvis deres tidligere kræftbehandling kontraindikerer denne protokolbehandling.
25. Kendte overfølsomhedsreaktioner eller allergi over for forsøgslægemidler eller deres hjælpestoffer, der kontraindikerer forsøgspersonens deltagelse.
26. Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk overvejelse, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse overvejelser bør drøftes med patienten inden registrering i forsøget.
27. Patienter under psykiatrisk behandling og patienter indlagt på sundheds- eller socialinstitution.
28. Patienter, der er frihedsberøvet ved retslig eller administrativ afgørelse.
29. Patienter under en retsbeskyttelsesforanstaltning eller ude af stand til at udtrykke deres samtykke.