En undersøgelse for at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​DCC-2618 og Sunitinib hos patienter med avancerede gastrointestinale stromale tumorer efter behandling med imatinib

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter ≥18 år.
• Histologisk diagnose af fremskreden GIST og evne til at levere tumorvævsprøve (intervallet mellem tumorvævsindsamling og underskrivelse af informeret samtykkeformular bør være mindre end 3 år). Ellers er biopsi påkrævet.
• Giv molekylær testrapport med KIT/PDGFRA-mutationsstatus før randomisering.
• Patienterne skal have udviklet sig på imatinib eller have dokumenteret intolerance over for imatinib. Forsøgspersonerne skal have afbrudt imatinib-behandlingen 10 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Alle tidligere imatinib-behandlinger vil blive betragtet som førstelinje (såsom imatinib-adjuverende behandling og imatinib-dosisforøgelse).
• ECOG PS på 0-2.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest ved screening.
• Patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at følge præventionskravene.
• Mindst 1 målbar læsion i henhold til "RECIST v1.1-GIST-specifikke kriterier" (ikke-nodale læsioner skal være ≥1,0 ​​cm i den lange akse eller ≥ det dobbelte af objektglastykkelsen i den lange akse); opnåelse af radiografiske billedresultater inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• God organfunktion og knoglemarvsreservefunktion, herunder:

  • Neutrofiltal ≥ 1.000/µL
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
  • Blodpladeantal ≥ 75.000/µL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × den øvre grænse for normal (ULN)
  • ASAT og ALAT ≤ 3×ULN, og ASAT og ALT≤ 5×ULN i nærvær af levermetastaser
  • Kreatininclearance ≥ 50 mL/min (baseret på Cockcroft-Gault estimeringsformler til beregning)
  • Prothrombintid (PT), international normalized ratio (INR) eller partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN. Patienter i et stabilt vedligeholdelsesregime med antikoagulantbehandling i mindst 30 dage før studiets lægemiddeladministration kan have PT/INR-målinger >1,5 × ULN, hvis patienten efter investigator er egnet til undersøgelsen. En tilstrækkelig begrundelse skal gives til sponsor før randomisering.
• Opløsning af alle toksiciteter fra tidligere behandling til ≤grad 1 (eller baseline) inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eksklusive alopeci og ≤ grad 3 klinisk asymptomatisk lipase, amylase og kreatinfosphokinase laboratorieabnormiteter).
• Patienten er i stand til at forstå og overholde protokollen. Forsøgspersonerne skal underskrive det skriftlige informerede samtykke, før undersøgelsesrelaterede procedurer blev udført.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med enhver anden behandlingslinje ud over imatinib til fremskreden GIST. Imatinib-holdig kombinationsbehandling i førstelinjebehandlingen bør ikke optages.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​dette kliniske forsøg, er ikke kvalificerede.
• Patienten har kendt aktive metastaser i centralnervesystemet.
• New York Heart Association klasse II - IV hjertesygdom, myokardieinfarkt, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertetilstand inden for de første 6 måneder af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, såsom angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, der kræver behandling, ukontrolleret hypertension eller kongestiv hjertefejl.
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
• Arterielle trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive iskæmiske anfald) eller hæmoptyse inden for 6 måneder før den første dosis af studielægemidlet.
• Venøse trombotiske hændelser (f. dyb venetrombose) eller pulmonale arterielle hændelser (f.eks. lungeemboli) inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter i stabil antikoagulationsbehandling i mindst en måned er kvalificerede.
• 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), der viser QT-interval korrigeret med Fridericias formel > 450 ms hos mænd eller > 470 ms hos kvinder ved screening eller historie med langt QT-intervalsyndrom.
• Brug af stærke eller moderate hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 inden for 14 dage eller 5 x halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, inklusive visse naturlægemidler (f.eks. St. John's Wort) og indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Anvendelse af kendte substrater eller inhibitorer af brystkræftresistensprotein (BCRP) transportere inden for 14 dage eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større operationer (f.eks. abdominal laparotomi) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; alle større operationssår skal være helet og fri for infektion eller dehiscens før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Enhver anden klinisk signifikant komorbiditet, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens vurdering kan kompromittere overholdelse af protokollen, forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller disponere patienten for sikkerhedsrisici .
• Kendt human immundefektvirus eller hepatitis C-infektion kun, hvis patienten tager medicin, der er udelukket i henhold til protokol, hepatitis B-virus (HBV) DNA > 2000 IE/ml eller > 104 kopier/ml.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, eller som planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsens behandlingsperiode.
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelseslægemidlet. Patienter med Stevenson Johnsons syndrom i tidligere TKI-behandling skal udelukkes.

• Gastrointestinale abnormiteter, herunder men ikke begrænset til:

  • manglende evne til at tage oral medicin
  • malabsorptionssyndrom
  • Kræver intravenøs ernæring
• Eventuelle aktive blødninger, undtagen hæmorider eller blødninger i tandkødet.