Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von DCC-2618 und Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren nach Behandlung mit Imatinib

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Histologische Diagnose eines fortgeschrittenen GIST und Fähigkeit zur Bereitstellung einer Tumorgewebeprobe (das Intervall zwischen der Tumorgewebeentnahme und der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung sollte weniger als 3 Jahre betragen). Andernfalls ist eine Biopsie erforderlich.
• Stellen Sie vor der Randomisierung einen Molekulartestbericht mit KIT/PDGFRA-Mutationsstatus bereit.
• Die Patienten müssen unter Imatinib eine Krankheitsprogression oder eine dokumentierte Imatinib-Unverträglichkeit aufweisen. Die Probanden müssen die Behandlung mit Imatinib 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgebrochen haben. Alle vorherigen Imatinib-Behandlungen werden als Erstlinienbehandlung betrachtet (z. B. adjuvante Therapie mit Imatinib und Erhöhung der Imatinib-Dosis).
• ECOG PS von 0-2.
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest haben.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Vorschriften zur Empfängnisverhütung einzuhalten.
• Mindestens 1 messbare Läsion gemäß den "RECIST v1.1-GIST-spezifischen Kriterien" (nicht nodale Läsionen müssen ≥ 1,0 cm in der Längsachse oder ≥ die doppelte Objektträgerdicke in der Längsachse sein) ; Erhalten von Röntgenbildergebnissen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

• Gute Organfunktion und Reservefunktion des Knochenmarks, einschließlich:

  • Neutrophilenzahl ≥ 1.000/µl
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST und ALT ≤ 3 × ULN und AST und ALT ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (basierend auf Cockcroft-Gault-Schätzung Formeln zur Berechnung)
  • Prothrombinzeit (PT), international normalisierte Ratio (INR) oder partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN. Patienten, die mindestens 30 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine stabile Erhaltungstherapie mit Antikoagulanzien erhalten, können PT/INR-Werte > 1,5 × ULN aufweisen, wenn der Patient nach Meinung des Prüfarztes für die Studie geeignet ist. Dem Sponsor muss vor der Randomisierung eine angemessene Begründung vorgelegt werden.
• Rückgang aller Toxizitäten von der vorherigen Therapie auf ≤ Grad 1 (oder Ausgangswert) innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (ausgenommen Alopezie und klinisch asymptomatische Lipase-, Amylase- und Kreatinphosphokinase-Laboranomalien ≤ Grad 3).
• Der Patient ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten. Die Probanden sollten die schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben, bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt wurden.

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit einer anderen Therapielinie zusätzlich zu Imatinib bei fortgeschrittenem GIST. Imatinib-haltige Kombinationstherapie in der Erstlinienbehandlung sollte nicht aufgenommen werden.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung dieser klinischen Studie beeinträchtigen könnten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Der Patient hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem.
• Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II–IV, Myokardinfarkt, aktive Ischämie oder jede andere unkontrollierte Herzerkrankung innerhalb der ersten 6 Monate nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, wie z Herzinsuffizienz.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
• Arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich ischämischer Attacken) oder Hämoptyse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Venöse thrombotische Ereignisse (z. tiefe Venenthrombose) oder pulmonalarterielle Ereignisse (z. Lungenembolie) innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten, die mindestens einen Monat lang eine stabile Antikoagulationstherapie erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), das QT-Intervall zeigt, korrigiert durch die Fridericia-Formel > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen beim Screening oder Vorgeschichte des Long-QT-Intervall-Syndroms.
• Anwendung starker oder mäßiger Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 innerhalb von 14 Tagen oder 5 x der Halbwertszeit (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich bestimmter pflanzlicher Medikamente (z. Johanniskraut) und Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Verwendung bekannter Substrate oder Inhibitoren von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transportern innerhalb von 14 Tagen oder 5 x der Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Große Operationen (z. abdominale Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; Alle größeren Operationswunden müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verheilt und frei von Infektionen oder Dehiszenzen sein.
• Alle anderen klinisch signifikanten Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankungen, aktive Infektionen oder andere Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten für Sicherheitsrisiken prädisponieren könnten .
• Bekannte humane Immunschwächevirus- oder Hepatitis-C-Infektion, nur wenn der Patient Medikamente einnimmt, die gemäß Protokoll ausgeschlossen sind, Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA > 2000 IE/ml oder > 104 Kopien/ml.
• Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die während des Studienbehandlungszeitraums eine Schwangerschaft planen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments. Patienten mit Stevenson-Johnson-Syndrom in vorangegangener TKI-Behandlung müssen ausgeschlossen werden.

• Gastrointestinale Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
  • Malabsorptionssyndrom
  • Intravenöse Ernährung erforderlich
• Alle aktiven Blutungen, ausgenommen Hämorrhoiden oder Zahnfleischbluten.