CLN-049 hos patienter med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi (AML) eller myelodysplastisk syndrom (MDS)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og overholde protokolkrav; skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse skal indhentes fra patienten, før der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer og serielle prøver af knoglemarv og perifert blod.
3. Patienten har en bekræftet diagnose af recidiverende eller refraktær AML eller MDS.
4. Patienten har modtaget og har udviklet sig, er gentaget eller er intolerant over for godkendte terapeutiske muligheder, der er tilgængelige, eller afslår behandling med disse terapier.
5. Antal hvide blodlegemer (WBC) på tidspunktet for den første dosis er < 20.000/uL (hydroxyurinstof er tilladt i henhold til standard institutionel praksis). Efter første dosis bør WBC kontrolleres før efterfølgende CLN-049-administration, og hvis WBC > 20.000/μL, bør CLN-049-behandlingen udsættes (se afsnit 6.1 for yderligere vejledning).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus er 0 til 2.
7. Toksiciteter relateret til tidligere undersøgelsesterapi skulle være forsvundet til grad 1 eller mindre i henhold til kriterierne i NCI CTCAE v5.0, bortset fra alopeci, lymfopeni, neutropeni, leukopeni, anæmi, trombocytopeni. Patienter med kronisk, men stabil toksicitet kan få lov til at tilmelde sig efter aftale mellem investigator og sponsor.

8. Patientens laboratorieværdier opfylder følgende kriterier:

   1. Kreatininclearance (CrCl) som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (tillæg 1) skal være ≥ 60 ml/min.
   2. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom, hæmolyse eller kroniske blodtransfusioner, for hvem total bilirubin skal være mindre end 3,0 mg/dL med et konjugeret bilirubin på mindre end 0,5 mg/dL;
   3. ASAT og ALAT ≤ 3,0 × ULN (medmindre det tilskrives leukæmipåvirkning).

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi (APL)
2. Aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS). For patienter med en historie med CNS leukæmi bør der udføres en lumbalpunktur under screening for at udelukke tilstedeværelsen af ​​aktiv CNS-involvering.
3. Isoleret ekstramedullært tilbagefald
4. Tidligere organallotransplantation
5. Allogen hæmatopoietisk transplantation inden for seks måneder efter behandling, eller med kliniske eller laboratoriebeviser for GVHD, eller som kræver igangværende behandling med immunsuppression inden for 2 måneder efter den første dosis af CLN-049.

6. Behandling med et af følgende:

   1. Strålebehandling (XRT) inden for 28 dage efter den første dosis af CLN049, eller kraniospinal XRT inden for 8 uger efter den første dosis af CLN-049, eller historie med total kropsbestråling (TBI).
   2. Forudgående immunterapi med checkpoint-hæmmere ≤ 42 dage før den første dosis af CLN-049.
   3. Tidligere historie med kimær antigenreceptor (CAR-T) celleterapi eller anden modificeret T-celleterapi.
   4. Antileukæmisk behandling undtagen hydroxyurinstof til cytoreduktion og intratekal kemoterapi ≤ 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før den første dosis af CLN-049.
   5. Korttidsvirkende hæmatopoietiske vækstfaktorer ≤ 7 dage før den første dosis af CLN-049
   6. Langtidsvirkende vækstfaktorer ≤ 14 dage før den første dosis af CLN-049.
   7. Systemisk glukokortikoidbehandling (undtagen svarende til < 10 mg prednison dagligt) eller andre immunsuppressive lægemidler ≤ 14 dage før den første dosis af CLN-049 (se særskilte retningslinjer for patienter, der er postallogen hæmatopoietisk transplantation). Forbigående brug af kortikosteroider til transfusionspræmedicinering eller behandling af infusions- eller transfusionsreaktioner vil ikke blive taget i betragtning for dette kriterium. Aktuelle kortikosteroider og steroid øjendråber er tilladt, og vil ikke udelukke patienten fra berettigelse.
   8. Forudgående behandling med et FLT3-rettet bispecifikt molekyle eller et FLT3-målrettet antistof.
7. Deltager i øjeblikket/har tidligere deltaget i en interventionsundersøgelse og modtog et forsøgslægemiddel inden for 14 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af CLN-049.
8. Patienter med samtidig anden malignitet, der har krævet aktiv behandling inden for de seneste 12 måneder, eller hvis yderligere behandling er påkrævet eller forventet under undersøgelsesdeltagelsen.
9. Patienter med enhver aktiv autoimmun sygdom eller en historie med kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, eller historie med et syndrom, der kræver systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiv medicin, undtagen patienter med vitiligo, psoriasis (i samråd med sponsoren), løst astma/atopi i barndommen eller autoimmune skjoldbruskkirtellidelser på stabilt tilskud af thyreoideahormon.
10. En alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolterapi, eller hvis kontrol kan blive sat i fare af komplikationerne ved denne terapi.
11. Enhver samtidig tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening kan kompromittere patientsikkerheden eller forstyrre evalueringen af ​​lægemidlets sikkerhed.
12. Aktiv ukontrolleret infektion inden for syv dage efter første dosis af CLN-049. Profylaktisk brug af systemiske antivirale, antibakterielle eller svampedræbende midler til behandling af kronisk, kontrolleret infektion eller som profylakse er tilladt.
13. Har en historie med eller en positiv test for humant immundefektvirus (HIV) 1/2 eller primær immundefektsygdom såsom HIV.
14. Kendt historie med hepatitis B (med positiv test for enten hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller hepatitis B kerne Ab), hepatitis C (HCV) infektion (med positiv test for HCV antistof og/eller HCV ribonukleinsyre [RNA] i serum) eller akut hepatitis A (med positiv test for hepatitis A IgM). Bemærk: Patienter med kronisk HCV med upåviselig viral belastning defineret ved vedvarende virologisk respons 24 uger (SVR24) efter afslutning af anti-hepatitis C-behandling vil være kvalificerede. Patienter med hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller hepatitis B kerne Ab med negativ viral belastning vil være berettigede.
15. Aktivt alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion inklusive historie med positiv SARS-CoV-2 test uden efterfølgende dokumentation af negative testresultater, patienter med resultater, der er afventende, men endnu ikke kendte, eller patienter med mistanke om aktiv infektion baseret på kliniske træk
16. Anamnese med følgende hændelser i forbindelse med tidligere behandling med immunterapi: Grad 3 eller højere neurotoksicitet, okulær toksicitet, pneumonitis, myocarditis eller colitis; leverdysfunktion, der opfylder laboratoriekriterierne for Hy's Law.
17. Levende virusvacciner inden for 28 dage efter den første dosis af CLN-049, under behandlingen og indtil slutningen af ​​den sidste dosis af CLN-049.
18. Kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som er gravid eller ammer, planlægger at blive gravid inden for 120 dage efter sidste forsøgslægemiddeladministration eller afviser at bruge en acceptabel metode til at forhindre graviditet under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter den sidste dosis af studielægemiddeladministration.
19. Mandlig patient, der planlægger at blive far til et barn eller donere sæd inden for 120 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration, eller som har en partner, der er en WOCBP, og afslår at bruge en acceptabel metode til at forhindre graviditet under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter den sidste dosis af studiemedicinsadministration.
20. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) på ≥ 480 millisekunder.
21. Patienten har tidligere haft lægemiddelrelaterede anafylaktiske reaktioner på nogen af ​​komponenterne i CLN-049. Anamnese med grad 4 anafylaktisk reaktion på ethvert bispecifikt molekyle eller monoklonalt antistofbehandling.
22. Kendt historie med tidligere humant anti-humant antistofrespons. Patienter vil ikke blive screenet for humant anti-humant antistof før studiedeltagelse.
23. Kendt aktivt alkohol- eller stofmisbrug.
24. Patienter, der er uarbejdsdygtige eller ufrivilligt fængslet.