CLN-049 bij patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom (MDS)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan protocolvereisten; schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie moeten van de patiënt worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd, inclusief screeningevaluaties en seriële monsters van beenmerg en perifeer bloed.
3. Patiënt heeft een bevestigde diagnose van recidiverende of refractaire AML of MDS.
4. Patiënt heeft ontvangen, en heeft progressie, recidief of is intolerant voor goedgekeurde therapeutische opties die beschikbaar zijn, of weigert behandeling met deze therapieën.
5. Het aantal witte bloedcellen (WBC) op het moment van de eerste dosis is < 20.000/uL (hydroxyureum is toegestaan ​​volgens de standaard praktijk van de instelling). Na de eerste dosis moet de WBC worden gecontroleerd voordat CLN-049 wordt toegediend en als WBC > 20.000/μl, moet de behandeling met CLN-049 worden uitgesteld (zie rubriek 6.1 voor verdere richtlijnen).
6. De prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0 tot 2.
7. Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere onderzoekstherapie zouden moeten zijn verdwenen tot Graad 1 of lager volgens de criteria van NCI CTCAE v5.0, behalve voor alopecia, lymfopenie, neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie. Patiënten met chronische maar stabiele toxiciteit kunnen worden toegelaten tot inschrijving na overeenstemming tussen de onderzoeker en de sponsor.

8. De laboratoriumwaarden van de patiënt voldoen aan de volgende criteria:

   1. Creatinineklaring (CrCl) zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault (bijlage 1) moet ≥ 60 ml/min zijn;
   2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN. Dit geldt niet voor patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert, hemolyse of chronische bloedtransfusies, voor wie de totale bilirubine lager moet zijn dan 3,0 mg/dl met een geconjugeerd bilirubine lager dan 0,5 mg/dl;
   3. ASAT en ALAT ≤ 3,0 × ULN (tenzij toegeschreven aan betrokkenheid van leukemie).

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van acute promyelocytische leukemie (APL)
2. Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS). Bij patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-leukemie moet tijdens de screening een lumbaalpunctie worden uitgevoerd om de aanwezigheid van actieve CZS-betrokkenheid uit te sluiten.
3. Geïsoleerde extramedullaire terugval
4. Eerder orgaantransplantaat
5. Allogene hematopoëtische transplantatie binnen zes maanden na de behandeling, of met klinisch of laboratoriumbewijs van GVHD, of waarbij een voortdurende behandeling met immuunsuppressie vereist is binnen 2 maanden na de eerste dosis CLN-049.

6. Behandeling met een van de volgende:

   1. Bestralingstherapie (XRT) binnen 28 dagen na de eerste dosis CLN049, of craniospinale XRT binnen 8 weken na de eerste dosis CLN-049, of voorgeschiedenis van totale lichaamsbestraling (TBI).
   2. Voorafgaande immunotherapie met checkpointremmers ≤ 42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CLN-049.
   3. Voorgeschiedenis van chimere antigeenreceptor (CAR-T) celtherapie of andere gemodificeerde T-celtherapie.
   4. Antileukemietherapie behalve hydroxyurea voor cytoreductie en intrathecale chemotherapie ≤ 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan de eerste dosis CLN-049.
   5. Kortwerkende hematopoëtische groeifactoren ≤ 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CLN-049
   6. Langwerkende groeifactoren ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CLN-049.
   7. Systemische behandeling met glucocorticoïden (behalve het equivalent van < 10 mg prednison per dag) of andere immuunonderdrukkende geneesmiddelen ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CLN-049 (zie afzonderlijke richtlijnen voor patiënten na een allogene hematopoëtische transplantatie). Het tijdelijk gebruik van corticosteroïden voor transfusiepremedicatie of de behandeling van infusie- of transfusiereacties wordt niet in aanmerking genomen voor dit criterium. Topische corticosteroïden en steroïde oogdruppels zijn toegestaan ​​en sluiten de patiënt niet uit van geschiktheid.
   8. Voorafgaande behandeling met een op FLT3 gericht bispecifiek molecuul of een op FLT3 gericht antilichaam.
7. Neemt momenteel deel aan/heeft eerder deelgenomen aan een interventionele studie en ontving een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen (of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis CLN-049.
8. Patiënten met bijkomende tweede maligniteiten die actieve behandeling nodig hadden in de afgelopen 12 maanden, of als aanvullende therapie nodig is of verwacht wordt tijdens deelname aan het onderzoek.
9. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte, of een voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische corticosteroïden of immunosuppressiva nodig zijn, behalve patiënten met vitiligo, psoriasis (in overleg met de sponsor), verdwenen astma/atopie bij kinderen of auto-immuun schildklieraandoeningen op stabiele suppletie met schildklierhormoon.
10. Een ernstige ongecontroleerde medische aandoening die het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te ontvangen zou aantasten of waarvan de controle in gevaar kan komen door de complicaties van deze therapie.
11. Elke gelijktijdige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of de evaluatie van de veiligheid van het geneesmiddel kan verstoren.
12. Actieve ongecontroleerde infectie binnen zeven dagen na de eerste dosis CLN-049. Profylactisch gebruik van systemische antivirale, antibacteriële of antischimmelmiddelen voor de behandeling van chronische, gecontroleerde infectie of als profylaxe is toegestaan.
13. Heeft een voorgeschiedenis van, of een positieve test voor, Human Immunodeficiency Virus (HIV) 1/2 of primaire immunodeficiëntieziekte zoals HIV.
14. Bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (met positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] of hepatitis B core Ab), hepatitis C (HCV)-infectie (met positieve test op HCV-antilichaam en/of HCV-ribonucleïnezuur [RNA] in serum) of acute hepatitis A (met positieve testen op hepatitis A IgM). Opmerking: patiënten met chronische HCV met een niet-detecteerbare virale belasting gedefinieerd door aanhoudende virologische respons 24 weken (SVR24) na voltooiing van de anti-hepatitis C-behandeling komen in aanmerking. Patiënten met hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] of hepatitis B core Ab met negatieve virale belasting komen in aanmerking.
15. Actieve infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) inclusief voorgeschiedenis van positieve SARS-CoV-2-testen zonder daaropvolgende documentatie van negatieve testresultaten, patiënten met resultaten die in behandeling zijn maar nog niet bekend zijn, of patiënten met vermoedelijke actieve infectie gebaseerd op klinische kenmerken
16. Geschiedenis van de volgende gebeurtenissen in combinatie met eerdere behandeling met immunotherapie: Graad 3 of hoger neurotoxiciteit, oculaire toxiciteit, pneumonitis, myocarditis of colitis; leverdisfunctie die voldoet aan de laboratoriumcriteria voor de wet van Hy.
17. Levende virusvaccins binnen 28 dagen na de eerste dosis CLN-049, tijdens de behandeling en tot het einde van de laatste dosis CLN-049.
18. Vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die zwanger is of borstvoeding geeft, van plan is zwanger te worden binnen 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of weigert een aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de studiebehandeling en gedurende 120 dagen na de laatste dosering van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Mannelijke patiënt die van plan is een kind te verwekken of sperma te doneren binnen 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die een partner heeft die een WOCBP is, en weigert een aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de studiebehandeling en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de toediening van studiegeneesmiddelen.
20. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) van ≥ 480 milliseconden.
21. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van geneesmiddelgerelateerde anafylactische reacties op componenten van CLN-049. Geschiedenis van graad 4 anafylactische reactie op een behandeling met een bispecifiek molecuul of monoklonaal antilichaam.
22. Bekende voorgeschiedenis van eerdere humane anti-humane antilichaamrespons. Patiënten zullen voorafgaand aan deelname aan de studie niet worden gescreend op menselijke anti-menselijke antilichamen.
23. Bekend actief alcohol- of drugsmisbruik.
24. Patiënten die arbeidsongeschikt of onvrijwillig zijn opgesloten.