Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von Carvedilol zur Behandlung von Kindern mit dekompensierter Herzinsuffizienz

EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Teilnahmeberechtigt sind männliche oder weibliche Kinder von der Geburt bis zum Alter von 17 Jahren mit chronischer symptomatischer CHF aufgrund einer systemischen ventrikulären systolischen Dysfunktion, die eine Standardtherapie gegen Herzinsuffizienz erhalten. Da Jugendliche mit linksventrikulärer Dysfunktion Erwachsenen mit dieser Krankheit sehr ähnlich sind, konzentriert sich diese Studie auf die Rekrutierung in der präpubertären Altersgruppe von Kindern, einschließlich Kindern von der Geburt bis zum Tanner-Stadium 3. Die Zahl der aufgenommenen Jugendlichen wird auf etwa 10 % begrenzt Studieneinschreibung. Teenager mit einzelnen Ventrikeln oder morphologischen rechten Ventrikeln als systemische Ventrikel stellen jedoch eine wichtige Population dar, die einzigartig in der pädiatrischen Kardiologie ist. Die 10 %-Beschränkung gilt nur für Teenager mit dilatativer Kardiomyopathie, da diese Patienten jungen Erwachsenen mit dilatativer Kardiomyopathie ähneln können. Jugendliche werden als Tanner-Stadium 4 bis zum Alter von 17 Jahren definiert.
2. Eine CHF-Diagnose nach NYHA-Klasse II-IV (im Allgemeinen Kinder über 5 Jahre) oder Ross-Klassifikation der CHF-Klasse II-IV (12) (im Allgemeinen Kinder unter 5 Jahren) für mindestens 1 Monat ( mindestens 2 Wochen, für Neugeborene) vor dem Screening.
3. Eine geschätzte Ejektionsfraktion von weniger als 40 % bei Patienten mit systemischer linksventrikulärer Dysfunktion oder qualitativer Nachweis eines erweiterten Ventrikels mit mäßiger systemischer ventrikulärer systolischer Dysfunktion bei Patienten mit rechtsventrikulärer oder monoventrikulärer Physiologie, dokumentiert innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung. Patienten können basierend auf diesen vom Standort festgelegten Kriterien aufgenommen werden. Alle Echokardiogramme werden jedoch vom Data Coordinating Center (DCC) der University of Utah überprüft und interpretiert. Wenn nach einer anschließenden Überprüfung durch das DCC festgestellt wird, dass entweder die Ejektionsfraktion größer oder gleich 40 % ist oder die Ventrikelfunktion nicht mäßig bis stark eingeschränkt ist, werden die Patienten aufgenommen. Ihre Datenanalyse basiert jedoch auf den Erkenntnissen des DCC an der University of Utah.
4. Die Ätiologie der Kardiomyopathie umfasst idiopathische dilatative Kardiomyopathie, postvirale Myokarditis-Kardiomyopathie, Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie, ischämische Kardiomyopathien (z. B. Kawasaki-Krankheit, reparierte anomale linke Koronararterie, die von der Pulmonalarterie ausgeht, d-TGA s/p arterieller Schalter) , Kardiomyopathien im Zusammenhang mit einem einzelnen Ventrikel mit ventrikulärer systolischer Dysfunktion, korrigierter Transposition usw. Ausgeschlossen von der Aufnahme sind dilatative Kardiomyopathien infolge von Muskeldystrophien, Hämoglobinopathien, HIV, Carnitinmangel und systemischer ventrikulärer Dysfunktion aufgrund von ventrikulärer Ausflussobstruktion.
5. Patienten, die sich einer CHF-Behandlung mit einer CHF-Standardtherapie unterziehen, wie z. B. Diuretika, Digoxin und ACE-Hemmern. Alle Patienten sollten vor der Aufnahme in diese Studie ACE-Hemmer erhalten, es sei denn, sie sind kontraindiziert oder intolerant. Wenn eine Unverträglichkeit festgestellt wurde, muss der Patient mindestens einen Monat vor der Randomisierung von diesen Arzneimitteln abgesetzt worden sein. Andere Medikamente wie Hydralazin, Nitrate oder Amiodaron können ebenfalls verwendet werden. Die Therapie mit Amiodaron sollte nicht innerhalb von 2 Monaten nach der Randomisierung begonnen oder beendet worden sein.
6. Alle Patienten sollten vor der Aufnahme in diese Studie Diuretika erhalten, es sei denn, sie sind kontraindiziert oder intolerant. Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in einem optimalen Flüssigkeitsstatus befinden.
7. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung in die Studie über einen Zeitraum von mindestens einem Monat (2 Wochen bei Neugeborenen) eine stabile Behandlung mit Standard-CHF-Medikamenten erhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Patienten mit einem der folgenden Merkmale werden von der Studie ausgeschlossen:

1. NYHA- oder Ross-CHF-Klassifikation Klasse I (asymptomatisch).
2. Patienten, die zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie aktiv für eine Transplantation gelistet sind oder sich voraussichtlich innerhalb von 8 Monaten nach Eintritt in die Studie einer Herztransplantation oder einer korrektiven Herzoperation unterziehen werden. Die Aufnahme in diese Studie kann jedoch für diejenigen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Aufnahme in die Liste für eine Transplantation erwartet wird, die jedoch möglicherweise lange warten (länger als 8 Monate), wie z. B. Patienten mit Status 2.
3. Anhaltende oder symptomatische ventrikuläre Rhythmusstörungen, die nicht durch medikamentöse Therapie oder die Verwendung eines implantierbaren Defibrillators kontrolliert werden können, und/oder signifikante kardiale Reizleitungsstörungen, z.
4. Unkorrigierte primäre obstruktive oder schwere reguritative Herzklappenerkrankung, nicht dilatierte (restriktive) oder hypertrophe Kardiomyopathie oder signifikante systemische ventrikuläre Ausflussobstruktion.
5. Dilatative Kardiomyopathien als Folge von Muskeldystrophien, Hämoglobinopathien, HIV, Carnitinmangel und systemischer ventrikulärer Dysfunktion aufgrund von ventrikulärer Ausflussobstruktion.
6. Aktive Myokarditis.
7. Inakzeptable Blutdruckwerte und Herzfrequenzen. Der systolische Blutdruck muss im Sitzen (bei Säuglingen in Rückenlage) > 85 mm Hg bei Jugendlichen, > 75 mm Hg bei Schulkindern und > 65 mm Hg bei Säuglingen betragen (12). Die Ruheherzfrequenz muss größer sein als das 2. Perzentil für das Alter (13).
8. Renovaskuläre Hypertonie oder Anzeichen einer pulmonalen Hypertonie (pulmonalvaskulärer Widerstandsindex > 6 Holzeinheiten-m2), die nicht auf gefäßerweiternde Mittel wie Sauerstoff, Nitroprussid oder Stickstoffmonoxid ansprechen.
9. Vorgeschichte oder aktuelle klinische Anzeichen einer mittelschweren bis schweren obstruktiven Lungenerkrankung oder reaktiven Atemwegserkrankungen (z. B. Asthma), die einer Therapie bedürfen.
10. Signifikante Nieren- (Serumkreatinin > 2,0), Leber- (Serum-AST und/oder ALT > 3-fache Obergrenze des Normalwerts), Magen-Darm- oder Gallenerkrankungen, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von oral verabreichten Medikamenten beeinträchtigen könnten.
11. Gleichzeitige unheilbare Krankheit oder andere schwere Krankheit (z. B. aktive Neoplasie) oder andere signifikante Laborwerte, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme oder das Überleben ausschließen könnten.
12. Endokrine Erkrankungen wie primärer Aldosteronismus, Phäochromozytom, Hyper- oder Hypothyreose, insulinabhängiger Diabetes mellitus.
13. Unwilligkeit oder Unfähigkeit zu kooperieren oder die Zustimmung der Eltern oder Erziehungsberechtigten oder die Zustimmung des Kindes oder eine Bedingung, die schwerwiegend genug ist, um die Zusammenarbeit in der Studie zu beeinträchtigen.
14. Mädchen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind, stillen oder sexuell aktiv sind und keine angemessenen Verhütungsmaßnahmen ergreifen (z. B. Spirale oder orale Kontrazeptiva für 3 Monate vor Eintritt in die Studie).
15. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (es gilt der längere Zeitraum); Prüfimpfstoffe oder biologische Wirkstoffe (z. B. der monoklonale Antikörper Synagis), können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt und GlaxoSmithKline Ausnahmen gewährt werden.
16. Vorgeschichte einer Arzneimittelempfindlichkeit oder allergischen Reaktion auf a-Blocker oder ß-Blocker.

17. Verwendung eines der folgenden Medikamente innerhalb von zwei Wochen nach der Randomisierung:

    • Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer
    • Calciumeintrittsblocker
    • Alphablocker oder Labetalol
    • Disopyramid, Flecainid, Encainid, Moricizin, Propafenon
    • Intravenöse ß-adrenerge Agonisten (einschließlich intravenöser Inotropika wie Dobutamin) oder intravenöse Vasodilatatoren wie Amrinon oder Milrinon
    • Intravenöse CHF-Medikamente (z. B. Diuretika, Digoxin)
18. Behandlung mit b-adrenergen Blockern, einschließlich Sotalol oder Carvedilol, innerhalb von 2 Monaten nach Randomisierung.