Sofortige versus verzögerte antiretrovirale Therapie für HIV-assoziierte tuberkulöse Meningitis

Titel: Studie zur sofortigen versus verzögerten antiretroviralen Therapie bei HIV-assoziierter tuberkulöser Meningitis Studiendesign: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 2 parallelen Armen Stichprobengröße: 247 Einschlusskriterien: Alter 15 Jahre oder älter; HIV-Antikörper positiv; klinische Diagnose von TBM.

Ausschlusskriterien: positiver Gram- oder Tuschefleck im Liquor, bekannte oder vermutete Schwangerschaft; antituberkulöse Behandlung 8 bis 30 Tage unmittelbar vor der Rekrutierung; vorherige antiretrovirale Therapie; Laborkontraindikationen für eine antiretrovirale oder antituberkulöse Therapie; fehlende Zustimmung.

Zustimmung: Für alle Patienten wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Eine mündliche Zustimmung gilt als akzeptabel, wenn eine schriftliche Zustimmung nicht möglich ist. Bei bewusstlosen Patienten wird die Zustimmung von 2 unabhängigen Ärzten als akzeptabel angesehen.

Randomisierung: Die Patienten werden nach Schweregrad der TBM-Erkrankung bei Vorstellung stratifiziert (modifizierter MRC-Grad I bis III). Innerhalb jeder Schicht werden die Patienten einem der beiden Behandlungsarme randomisiert: sofortige oder verzögerte (2 Monate) ART.

Antituberkulosebehandlung: Die Initialtherapie erfolgt mit Isonazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol für 3 Monate. Nach 3 Monaten werden die Patienten weitere 6 Monate mit Rifampicin und Isoniazid behandelt.

Kortikosteroidbehandlung: Dexamethason 0,3 – 0,4 mg/kg wird verabreicht und über 6 – 8 Wochen ausgeschlichen, je nach TBM-Grad.

Antiretrovirale Behandlung: Die Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten (Zidovudin, Lamivudin und Efavirenz) oder identischen Placebo-Tabletten wird bei Studieneintritt begonnen und über 2 Monate fortgesetzt. Danach erhalten alle Patienten antiretrovirale Medikamente.

Klinische Überwachung: Die Patienten werden 3 Monate lang wöchentlich stationär untersucht. Die ambulante Überprüfung im Krankenhaus erfolgt monatlich bis zu 9 Monaten. Eine letzte Nachuntersuchung findet nach 12 Monaten statt.

Laborüberwachung: Routinelaboruntersuchungen werden stationär wöchentlich und ambulant monatlich überwacht. Blutproben auf CD4-T-Lymphozytenzahl und Plasma-HIV-1-RNA-Spiegel werden alle 3 Monate überwacht. Liquorproben werden nach 0, 1, 2, 3, 6 und 9 Monaten entnommen.

Radiologie: Bei der Aufnahme wird bei den Patienten eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt. Bei klinischer Indikation kann auch ein CT- oder MRT-Gehirnscan durchgeführt werden.

Unerwünschte Ereignisse: Alle unerwünschten Ereignisse der Grade 3 und 4 werden unverzüglich dem Data and Safety Monitoring Committee gemeldet.

Ergebnismessungen: Der primäre Endpunkt ist die Sterblichkeit nach 9 Monaten. Die sekundären Endpunkte sind: Sterblichkeit nach 12 Monaten; Fieber-Clearance-Zeit; Koma-Clearance-Zeit; neurologischer Rückfall; Progression zu einer neuen oder wiederkehrenden AIDS-definierenden Krankheit; jedes unerwünschte Ereignis des Grades 3 oder 4; CD4-Zählantwort; Plasma-HIV-1-RNA-Antwort; neurologische Behinderung.

Datenanalyse: Die Analyse basiert auf der Behandlungsabsicht.