Onmiddellijke versus uitgestelde antiretrovirale therapie voor hiv-geassocieerde tuberculeuze meningitis

Titel: Studie van onmiddellijke versus uitgestelde antiretrovirale therapie bij hiv-geassocieerde tuberculeuze meningitis Onderzoeksopzet: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 2 parallelle armen Steekproefomvang: 247 Inclusiecriteria: leeftijd 15 jaar of ouder; HIV-antilichaam positief; klinische diagnose van TBM.

Uitsluitingscriteria: positieve CSF Gram- of Oost-Indische inktvlek, bekende of vermoede zwangerschap; antituberculeuze behandeling 8 tot 30 dagen onmiddellijk voorafgaand aan rekrutering; eerdere antiretrovirale therapie; laboratoriumcontra-indicaties voor antiretrovirale of antituberculeuze therapie; gebrek aan toestemming.

Toestemming: Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden gevraagd voor alle patiënten. Mondelinge toestemming wordt als acceptabel beschouwd wanneer schriftelijke toestemming onmogelijk is. Bij bewusteloze patiënten wordt toestemming van 2 onafhankelijke artsen als acceptabel beschouwd.

Randomisatie: Patiënten zullen worden gestratificeerd volgens de ernst van de TBM-ziekte bij presentatie (aangepaste MRC graad I tot III). Binnen elk stratum worden patiënten gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen: directe of uitgestelde (2 maanden) ART.

Antituberculeuze behandeling: De initiële therapie zal zijn met isonazid, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende 3 maanden. Na 3 maanden gaan patiënten nog 6 maanden door met rifampicine en isoniazide.

Behandeling met corticosteroïden: Dexamethason 0,3 - 0,4 mg/kg wordt toegediend en afgebouwd in 6 - 8 weken, afhankelijk van de TBM-graad.

Antiretrovirale behandeling: Antiretrovirale middelen (zidovudine, lamivudine en efavirenz) of identieke placebotabletten worden gestart bij aanvang van de studie en worden gedurende 2 maanden voortgezet. Daarna krijgen alle patiënten antiretrovirale middelen.

Klinische monitoring: patiënten worden gedurende 3 maanden wekelijks beoordeeld als intramurale patiënt. De poliklinische beoordeling van het ziekenhuis vindt maandelijks plaats tot 9 maanden. Na 12 maanden vindt er een laatste controlebezoek plaats.

Laboratoriummonitoring: routinematige laboratoriumtests zullen wekelijks worden gecontroleerd als een klinische patiënt en maandelijks als een poliklinische patiënt. Bloedmonsters voor CD4 T-lymfocytentelling en plasma HIV-1 RNA-niveau zullen 3-maandelijks worden gecontroleerd. CSF-monsters worden genomen op 0, 1, 2, 3, 6 en 9 maanden.

Radiologie: Patiënten zullen bij opname een thoraxfoto laten maken. Indien klinisch geïndiceerd kan ook een CT- of MRI-hersenscan worden uitgevoerd.

Bijwerkingen: Alle bijwerkingen van graad 3 en 4 worden onmiddellijk gemeld aan het toezichtcomité voor gegevens en veiligheid.

Uitkomstmaten: Het primaire eindpunt is mortaliteit na 9 maanden. De secundaire eindpunten zijn: mortaliteit na 12 maanden; koorts klaringstijd; coma-opruimingstijd; neurologische terugval; progressie naar nieuwe of terugkerende AIDS-definiërende ziekte; een bijwerking van graad 3 of 4; CD4-tellingsreactie; plasma HIV-1 RNA-respons; neurologische handicap.

Gegevensanalyse: Analyse zal gebaseerd zijn op de intentie om te behandelen.