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Nebenschilddrüsen- und Thymustransplantation in DiGeorge #931

23. März 2022 aktualisiert von: Enzyvant Therapeutics GmBH

Nebenschilddrüsen- und Thymustransplantation beim DiGeorge-Syndrom, Nr. 931

Diese Studie hat drei Hauptzwecke: Beurteilung der Nebenschilddrüsenfunktion nach einer Nebenschilddrüsentransplantation bei Säuglingen mit vollständigem DiGeorge-Syndrom; um die Entwicklung der Immunfunktion nach einer Transplantation zu beurteilen; und um die Sicherheit und Verträglichkeit der Verfahren zu beurteilen. Dies ist ein offenes, nicht randomisiertes klinisches Protokoll der Phase 1 an einem Standort. Die Einschreibung ist abgeschlossen und die Studienintervention ist für alle eingeschriebenen Fächer abgeschlossen. aber die Probanden werden weiterhin beobachtet und weiterverfolgt. Patienten unter 2 Jahren mit vollständigem DiGeorge-Syndrom (atypisch oder typisch) erhielten eine Thymustransplantation. Die Probanden erhielten vor der Transplantation eine Immunsuppression mit Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Globulin. Patienten mit Hypoparathyreoidismus und einem geeigneten elterlichen Spender erhielten eine Thymus- und elterliche Nebenschilddrüsentransplantation. Eine Haupthypothese: Thymus-/Nebenschilddrüsen-transplantierte Patienten benötigen 1 Jahr nach der Transplantation im Vergleich zu historischen Kontrollen weniger Calcium- und/oder Calcitriol-Ergänzung.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Ausführlich: Das DiGeorge-Syndrom ist ein Komplex aus drei Problemen: 1) Herzfehler, 2) Nebenschilddrüseninsuffizienz und 3) Fehlen der Thymusdrüse, was zu einem ausgeprägten T-Zell-Mangel führt. Es gibt ein Spektrum von Krankheiten beim DiGeorge-Syndrom in Bezug auf alle drei Defekte. Es gibt keine sichere und wirksame Behandlung für das DiGeorge-Syndrom, und die meisten Patienten sterben im Alter von zwei Jahren. Bei Patienten mit einem schweren T-Zell-Defekt hat der PI gezeigt, dass die Thymustransplantation unter anderen klinischen Protokollen sicher und wirksam ist. Probanden mit vollständigem typischem und atypischem DiGeorge-Syndrom waren für diese Studie geeignet. Patienten mit Athymie und ausgeprägtem Hypoparathyreoidismus kamen in diesem Protokoll für eine elterliche Nebenschilddrüsentransplantation in Frage. Säuglinge mit DiGeorge-Syndrom, die eine erfolgreiche Thymustransplantation haben, aber an Hypoparathyreoidismus leiden, müssen wegen häufiger Kalziumspiegel in die Klinik und wegen Kalziuminfusionen ins Krankenhaus; Säuglinge mit Hypoparathyreoidismus haben ein Risiko für Krampfanfälle aufgrund von niedrigem Kalzium. Etwa die Hälfte der Säuglinge mit ausgeprägtem Hypoparathyreoidismus entwickelt eine Nephrokalzinose. Je nach Phänotyp und Funktion der T-Zellen erhielten die Probanden eine von zwei verschiedenen Immunsuppressionstherapien. Typische vollständige DiGeorge-Patienten (mit proliferativer T-Zellfunktion < 50.000 cpm) erhielten Thymoglobulin vor der Transplantation. Typische vollständige DiGeorge-Patienten (mit proliferativer Zellreaktion auf PHA > 50.000 cpm) und atypische DiGeorge-Patienten (mit proliferativer T-Zell-Reaktion auf PHA < 75.000 cpm) erhielten Thymoglobulin (vor der Transplantation) und Cyclosporin (vor der Transplantation und nach der Transplantation). Thymoglobulin wurde zum Teil verwendet, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern und auch um jegliche T-Zellen in der Nebenschilddrüse des Spenders zu depletieren. Cyclosporin wurde verwendet, um aktivierte T-Zellen im Empfänger abzureichern. Allen Probanden wurden Paracetamol, Diphenhydramin und Methylprednisolon gleichzeitig mit Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Globulin verabreicht. Der Thymus wurde 10–21 Tage lang in Standardmedium kultiviert, um reife Thymozyten abzureichern, die GVHD verursachen könnten. Im Operationssaal wurde Thymusgewebe in den Quadrizeps-Muskel in einem oder beiden Beinen platziert. Die Nebenschilddrüsenspende erfolgte vorzugsweise gleichzeitig mit der Thymustransplantation. Nebenschilddrüsengewebe wurde in den Quadrizepsmuskel in nur einem Bein eingebracht, wobei der gleiche Einschnitt wie bei der Thymustransplantation verwendet wurde. Abhängig vom Immunstatus nach der Transplantation haben die Probanden möglicherweise Ciclosporin und Steroide erhalten.

Für 3 Monate nach der Thymustransplantation wurden die T-Zellen etwa alle 2–4 Wochen mittels Durchflusszytometrie überwacht. Alternativ wurde die absolute Lymphozytenzahl als maximal mögliche T-Zellzahl verwendet. 2-3 Monate nach der Transplantation wurde dem Probanden möglicherweise eine Thymus-Allotransplantat-Biopsie unter Vollnarkose im Operationssaal durchgeführt. Die Biopsie bestand aus ungefähr 4 erbsengroßen (3 x 3 mm) Portionen Muskelgewebe, wo das Thymustransplantat eingesetzt worden war. Unter Verwendung der Immunhistochemie bestimmte die Biopsie die Thymopoese und jegliche Transplantatabstoßung. Die Nebenschilddrüse wurde nicht biopsiert, da sie sehr klein ist; Durch eine Biopsie könnte das gesamte Nebenschilddrüsengewebe entfernt werden. Eine Forschungshautbiopsie (an der Stelle des Hautschnitts zum Zeitpunkt der Transplantation) wurde durchgeführt, um festzustellen, ob vor der Transplantation T-Zellen vorhanden waren. Zum Zeitpunkt der Thymustransplantatbiopsie wurde auch eine Hautbiopsie durchgeführt, um nach klonalen T-Zellpopulationen zu suchen. Bei allen Probanden, die T-Zellen entwickelten, wurde etwa 1 Jahr lang eine Pneumocystis-Prophylaxe nach der Transplantation und etwa 2 Jahre lang IV-Immunglobulin verabreicht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

25

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27705
        • Duke University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 2 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Transplantationseinschluss:

  • Vollständiges DiGeorge-Syndrom (typisch oder atypisch) - kann DiGeorge als Teil einer 22q11-Hemizygotie, einer CHARGE-Assoziation oder einer diabetischen Embryopathie haben oder keine assoziierten Syndrome haben.

  • Muss 1 von Folgendem haben:

    • Zirkulierende CD3+ T-Zellen < 50/mm3; oder
    • Zirkulierende CD3+ T-Zellen, die auch positiv für CD45RA und CD62L sein müssen
  • Muss sein

  • Laboruntersuchungen müssen innerhalb eines Behandlungsmonats durchgeführt werden:

    • Schilddrüsenuntersuchungen - bei Auffälligkeiten muss eine Therapie erfolgen, wenn dies von der Endokrinologie empfohlen wird:
    • PT und PTT müssen sein
    • Die absolute Neutrophilenzahl muss >500/mm3 sein
    • Die Thrombozytenzahl muss >50.000/mm3 sein
    • AST und ALT müssen sein
    • Kreatinin muss sein
  • Die Eltern müssen zustimmen, dass der Säugling in Durham bleibt, bis die Thymusbiopsie 2-3 Monate nach der Behandlung durchgeführt wird.
  • Typische Probanden dürfen weder einen Ausschlag mit T-Zellen bei der Biopsie noch eine Lymphadenopathie haben.
  • Atypische Probanden haben einen Ausschlag mit T-Zellen bei der Biopsie; kann eine Lymphadenopathie haben.
  • PHA-Proliferationsreaktionen müssen 2x getestet werden. • Atypisch: PHA-Reaktion muss sein

Zusätzliche Kriterien für die Aufnahme einer Nebenschilddrüsenbehandlung

  • Hypoparathyreoidismus
  • Mindestens 1 Elternteil muss zustimmen, Nebenschilddrüsenspender zu sein
  • Benötigt eine Kalziumergänzung, um ionisiertes Kalzium > 1,0 mmol/l zu halten. Alternativ muss intaktes PTH sein

Ausschluss der DiGeorge-Behandlung:

  • Herzoperation durchgeführt
  • Voraussichtliche Herzoperation innerhalb von 3 Monaten Behandlung
  • Ablehnung durch den Chirurgen oder Anästhesisten als chirurgischer Kandidat
  • Mangel an ausreichendem Muskelgewebe, um eine Behandlung mit 0,2 g/kg zu akzeptieren
  • Frühere Versuche zur Immunrekonstitution, wie z. B. Knochenmarkbehandlung oder frühere Thymusbehandlung
  • Verpflichtet sich nicht, bis zur Thymus-Allograft-Biopsie bei Duke zu bleiben

Aufnahme von Nebenschilddrüsenspendern:

  • Serumkalzium im Normbereich
  • Normale Parathormonfunktion
  • Die HLA-Typisierung muss mit der Abstammung übereinstimmen.
  • Darf nicht gerinnungshemmend sein oder kann abfallen
  • Der für die Spende ausgewählte Elternteil wird derjenige sein, der die meisten HLA-Allele mit dem Thymusspender teilt
  • HLA-DR-Matching bevorzugt gegenüber HLA-Klasse-I-Matching. Wenn es überhaupt keine HLA-Übereinstimmung gibt, ist jeder Elternteil akzeptabel, wenn er andere Kriterien erfüllt.
  • Negativ für EBV; CMV; HIV-1; Syphilis; West-Nil-Virus; Hepatitis B; Hepatitis C; Schwangerschaft; & Anzeichen einer Kopf-/Halsinfektion
  • Die faseroptische Nasolaryngoskopie zeigt, dass die Stimmbänder normal funktionieren.
  • Normale Schilddrüsenfunktion
  • Keine Vorgeschichte von Krebs
  • Das Säuglingsempfänger hat 2 lebende beteiligte Eltern.

Ausschluss von Nebenschilddrüsenspendern:

  • Säuglingsempfänger hat keine 2 lebenden beteiligten Eltern
  • Empfänger von tierischem Gewebe/Organ
  • EBV
  • CMV
  • HIV-1
  • Syphilis
  • West-Nil-Virus
  • Hepatitis B
  • Hepatitis C
  • Schwanger
  • Nachweis einer Kopf-Hals-Infektion
  • Stimmbänder funktionieren nicht normal.
  • Schilddrüsenanomalien
  • Hyperparathyreoidismus
  • Geschichte von Krebs
  • Rinderwahnsinn (positiv)
  • SARS (und Exposition)
  • Pockenbelastung

Einschlüsse der biologischen Mutter von DiGeorge-Subjekten:

Die Mutter muss in der Lage sein, der Teilnahme an der Studie zuzustimmen oder zuzustimmen, und bereit sein, eine Blutprobe abzugeben. Keine andere Inklusion/Exklusion.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Thymus- und Nebenschilddrüsentransplantation
Thymus-/Nebenschilddrüsentransplantation bei Säuglingen mit vollständigem DiGeorge-Syndrom
Biologisch: Thymus-/Nebenschilddrüsentransplantation
Thymusgewebe, Thymusspender, Mutter des Thymusspenders und elterlicher Nebenschilddrüsenspender auf Transplantationssicherheit untersucht. Je nach T-Zell-Phänotyp und -Funktion erhielten die Probanden 1 von 2 Immunsuppressionsschemata. Alle erhielten Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin-Vortransplantation. Andere erhielten ebenfalls Cyclosporin vor und nach der Transplantation. Die Thymusdosis betrug über 0,2 Gramm/kg Gewicht des Empfängers. Thymustransplantation erfolgte im Operationssaal; Thymusscheiben wurden in den Quadrizeps gelegt. Die Entnahme der Nebenschilddrüsen erfolgte unter Vollnarkose. Eine Nebenschilddrüse wurde zerkleinert und in den Quadrizepsmuskel platziert. Es gab keine Dosis in mg. Eine offene Biopsie des Thymus-Allotransplantats wurde 2-3 Monate nach der Transplantation durchgeführt. Biopsiegewebe wurde durch Immunhistochemie untersucht, um Thymopoese und Transplantatabstoßung zu bewerten.
Andere Namen:
  • IND 9836, Thymusgewebe

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirksamkeitsparameter: Verwendung von Calcium/Calcitriol 1 Jahr nach der Transplantation.
Zeitfenster: 1 Jahr nach Thymustransplantation
Patienten mit vollständiger DiGeorge-Anomalie, die Thymus- und Nebenschilddrüsentransplantationen erhalten haben und bis zu einem Jahr überlebt haben
1 Jahr nach Thymustransplantation

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirksamkeitsparameter: ionisiertes Calcium
Zeitfenster: 10-14 Monate nach Thymustransplantation
Ionisiertes Calcium (Normalwerte sind 1,2 - 1,37 mmol/L)
10-14 Monate nach Thymustransplantation
Wirksamkeitsparameter: CD3-Zählung
Zeitfenster: 10-14 Monate nach Thymustransplantation
CD3-Zahl/mm3
10-14 Monate nach Thymustransplantation
Wirksamkeitsparameter: CD4-Zählung
Zeitfenster: 10-14 Monate nach Thymustransplantation
CD4-Zahl/mm3
10-14 Monate nach Thymustransplantation
Wirksamkeitsparameter: CD8-Zählung
Zeitfenster: 10-14 Monate nach Thymustransplantation
CD8-Zahl/mm3
10-14 Monate nach Thymustransplantation
Wirksamkeitsparameter: naive CD4-Zahl
Zeitfenster: 10-14 Monate nach Thymustransplantation
naive CD4-Zahl/mm3
10-14 Monate nach Thymustransplantation
Wirksamkeitsparameter: naive CD8-Zählung
Zeitfenster: 10-14 Monate nach Thymustransplantation
naive CD8-Zahl/mm3
10-14 Monate nach Thymustransplantation
Wirksamkeitsparameter: proliferative Reaktion auf Phytohämagglutinin
Zeitfenster: ca. 1 Jahr nach Thymustransplantation (8,9 bis 17,8 Monate nach Transplantation)
proliferative Reaktion auf Phytohämagglutinin in Zählungen pro Minute
ca. 1 Jahr nach Thymustransplantation (8,9 bis 17,8 Monate nach Transplantation)
Wirksamkeitsparameter: proliferative Reaktion auf Tetanustoxoid
Zeitfenster: ca. 1 Jahr nach Thymustransplantation (8,9 bis 17,8 Monate nach Transplantation)
proliferative Reaktion auf Tetanustoxoid in Zählungen pro Minute
ca. 1 Jahr nach Thymustransplantation (8,9 bis 17,8 Monate nach Transplantation)
Wirksamkeitsparameter: Spektrentypisierung 1 Jahr nach der Transplantation
Zeitfenster: ca. 1 Jahr nach Thymustransplantation (12,1 bis 18,0 Monate nach Transplantation)
Variabilität des CD4-T-Zellrezeptor-Beta-Repertoires, bewertet durch die Kullback-Leibler-Divergenz (DKL)
ca. 1 Jahr nach Thymustransplantation (12,1 bis 18,0 Monate nach Transplantation)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Enzyvant Therapeutics GmBH

Mitarbeiter

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
National Institutes of Health (NIH)
Food and Drug Administration (FDA)

Ermittler

  • Hauptermittler: M. Louise Markert, MD, PhD, Duke University Medical Center, Pediatrics, Allergy & Immunology

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2007

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. November 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. November 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

3. Dezember 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

4. April 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. März 2022

Zuletzt verifiziert

1. April 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Pro00016482
  • R01AI047040 (NIH)
  • R01AI054843 (NIH)
  • 3R56AI047040-11A1S1 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • R56 Bridge R01AI4704011A1 (OTHER_GRANT: [NIH American Recovery and Reinvestment Act (ARRA) of 2009])
  • 2R01AI047040-11A2 (NIH)
  • 5K12HD043494-09 (NIH)
  • FDA-FD-R-002606 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: FDA OOPD)
  • #931

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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