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Nicht übereinstimmende Spendertransplantation von Familienmitgliedern für Kinder und junge Erwachsene mit hämatologischen Hochrisiko-Malignitäten

3. April 2020 aktualisiert von: St. Jude Children's Research Hospital

Ein Konditionierungsschema mit reduzierter Intensität mit CD3-depletierten hämatopoetischen Stammzellen zur Verbesserung des Überlebens von Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer haploidentischen Stammzelltransplantation unterziehen

Die Transplantation von Blut- und Knochenmarkstammzellen hat das Ergebnis für Patienten mit hämatologischen Hochrisiko-Malignitäten verbessert. Die meisten Patienten verfügen jedoch nicht über einen geeigneten HLA-passenden Geschwisterspender (Immuntyp) und/oder sind nicht in der Lage, über die Register rechtzeitig einen akzeptablen, nicht verwandten HLA-passenden Spender zu identifizieren. Eine weitere Option ist die haploidentische Transplantation mit einem teilweise passenden Spender aus der Familie.

Obwohl sich die haploidentische Transplantation bei vielen Patienten als heilsam erwiesen hat, wurde dieses Verfahren durch erhebliche Komplikationen behindert, vor allem durch behandlungsbedingte Toxizität, einschließlich GVHD und Infektionen aufgrund einer verzögerten Immunrekonstitution. Diese können zum Teil auf bestimmte weiße Blutkörperchen im Transplantat, sogenannte T-Zellen, zurückzuführen sein. GVHD tritt auf, wenn die Spender-T-Zellen erkennen, dass sich die Körpergewebe des Patienten (des Wirts) unterscheiden, und diese Zellen angreifen. Obwohl zu viele T-Zellen die Wahrscheinlichkeit einer GVHD erhöhen, können zu wenige dazu führen, dass sich das Immunsystem des Empfängers langsam wiederherstellt oder das Transplantat nicht wächst, wodurch der Patient einem hohen Risiko für eine schwere Infektion ausgesetzt ist.

Aus diesen Gründen liegt ein Hauptaugenmerk der Forscher darauf, das Transplantat so zu konstruieren, dass es eine T-Zelldosis bereitstellt, die das Risiko für GVHD verringert und dennoch eine ausreichende Anzahl von Zellen bereitstellt, um die Immunrekonstitution und die Integrität des Transplantats zu erleichtern. Aufbauend auf früheren institutionellen Studien wird diese Studie Patienten mit einem haploidentischen (HAPLO) Transplantat versorgen, das mithilfe des CliniMACS-Systems auf bestimmte T-Zell-Zielwerte hin entwickelt wurde. Ein präparatives Regime mit reduzierter Intensität wird verwendet, um die mit dem Regime verbundene Toxizität und Mortalität zu reduzieren.

Das Hauptziel der Studie besteht darin, dazu beizutragen, das Gesamtüberleben mit haploidentischer Stammzelltransplantation in dieser Hochrisikopatientenpopulation zu verbessern, indem 1) die Komplikation der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) begrenzt wird, 2) die Immunrekonstitution nach der Transplantation verbessert wird und 3) Verringerung der Sterblichkeit ohne Rückfall.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie wird die folgenden Ziele untersuchen:

  1. Um zu beurteilen, ob das ereignisfreie Überleben ein Jahr nach der Transplantation für Forschungsteilnehmer mit hämatologischen Hochrisiko-Malignitäten nach einer HAPLO-Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) unter Verwendung eines Transplantats ohne CD3+-Zellen ex vivo und einer reduzierten Intensität verbessert werden kann, Konditionierungskur.

Sekundäre Ziele:

  1. Schätzung des einjährigen Gesamtüberlebens (OS) und des krankheitsfreien Überlebens (DFS) für Forschungsteilnehmer, die diese Studienbehandlung erhalten.
  2. Abschätzung der kumulativen Rückfallhäufigkeit bei Forschungsteilnehmern, die diese Studienbehandlung erhalten.
  3. Schätzung der Rate der akuten GVHD vom Grad III-IV insgesamt sowie der Rate und des Schweregrads der chronischen GVHD bei Forschungsteilnehmern.
  4. Abschätzung der Inzidenz nicht hämatologischer, therapiebedingter Toxizität und therapiebedingter Mortalität in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation.

Explorationsziele:

  1. Untersuchung der biologischen Bedeutung des löslichen Interleukin-2-Rezeptors und des immunologischen Zustands [quantitative Lymphozytenstudien, V-Beta-Spektratypisierung, T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreise (TREC)-Assay], um die Entwicklung einer akuten und chronischen GVHD bei diesen Forschungsteilnehmern vorherzusagen.
  2. Zur Messung der Pharmakokinetik von Campath-1H bei pädiatrischen HAPLO-HSCT-Empfängern

HINWEIS: Dieses Protokoll verwendete ursprünglich Muromonab (OKT3) im Konditionierungsschema, um die Teilnehmer auf die haploidentische HCT vorzubereiten. Nachdem Muromonab im Jahr 2010 vom Hersteller nicht mehr erhältlich war, wurde Muromonab durch Alemtuzumab (Campath-1H) zur Verwendung bei späteren Teilnehmern ersetzt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

73

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 21 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien: (Transplantatempfänger)

  • Patienten unter oder gleich 21 Jahren; kann älter als 21 Jahre sein, wenn ein aktueller St. Jude-Patient oder ein zuvor behandelter St. Jude-Patient innerhalb von 3 Jahren nach Abschluss der vorherigen Behandlung ist.

  • Es muss eine der folgenden Diagnosen vorliegen:

    • ALLES hohes Risiko in zweiter Remission. Beispiele hierfür sind ein Rückfall während der Therapie, eine Dauer der ersten Remission von höchstens 30 Monaten oder ein Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Therapie.
    • ALLE in dritter oder nachfolgender Remission.
    • ALLE hohes Risiko in der ersten Remission. Beispiele hierfür sind: Induktionsversagen, minimale Resterkrankung von mehr als oder gleich 1 % Markblasten nach Morphologie nach der Induktion, anhaltender oder wiederkehrender zytogenetischer oder molekularer Krankheitsnachweis während der Therapie, der nach der Induktion eine zusätzliche Therapie erfordert, um eine Remission zu erreichen.
    • Hochrisiko-AML in erster Remission. Beispiele hierfür sind Monosomie 7, M6, M7, t(6;9), FLT3-ITD oder Patienten, die nach der Induktion mehr als oder gleich 25 % Blasten nach Morphologie aufweisen oder die nach 2 Therapiezyklen keine CR erreichen (einschließlich myeloischer). Sarkom).
    • Rezidivierende oder persistierende AML (weniger als oder gleich 25 % Blasten im Knochenmark nach Morphologie).
    • AML in zweiter oder nachfolgender morphologischer Remission (einschließlich myeloischem Sarkom).
    • CML in der ersten chronischen Phase mit nachweisbarem molekularem oder zytogenetischem Krankheitsnachweis trotz medikamentöser Therapie; oder CML mit einer Vorgeschichte einer beschleunigten Krise oder einer Explosionskrise, jetzt in der chronischen Phase; oder eine Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie nicht vertragen.
    • Juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML).
    • Myelodysplastisches Syndrom (MDS).
    • Therapiebedingte (sekundäre) AML, ALL oder MDS.
    • Hodgkin-Lymphom nach Versagen einer vorherigen autologen HSCT oder ungeeignet für eine autologe HSCT.
    • Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) in zweiter vollständiger Remission (CR2) oder später.
  • Hat zuvor keine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten.
  • Es steht kein geeigneter HLA-passender Geschwisterspender für die Stammzellspende zur Verfügung.
  • Es steht nicht rechtzeitig ein geeignetes Nabelschnurblutprodukt oder ein freiwilliger passender unabhängiger Spender (MUD) zur Verfügung, der für die Stammzellspende erforderlich ist.
  • Hat ein geeignetes, teilweise HLA-passendes Familienmitglied für eine Stammzellspende zur Verfügung?
  • Herzverkürzungsanteil größer oder gleich 25 %.
  • Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) größer oder gleich 40 ml/min/1,73 m^2.
  • Forcierte Vitalkapazität (FVC) größer oder gleich 40 % des vorhergesagten Werts oder ein Pulsoximetriewert von größer oder gleich 92 % bei Raumluft.
  • Direktes Bilirubin kleiner oder gleich 3 mg/dl.
  • Altersabhängiger Leistungswert von größer oder gleich 50.
  • Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) weniger als das Dreifache der Obergrenze des Altersnormalwerts.
  • Karnofsky- oder Lansky-Leistungspunktzahl (altersabhängig) größer oder gleich 50.
  • Es liegen keine bekannten Allergien gegen Mausprodukte oder humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) vor, die im Normbereich liegen.
  • Nicht schwanger (bestätigt durch einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung).
  • Nicht stillen.

Einschlusskriterien (Stammzellspender):

  • Teilweise HLA-passendes Familienmitglied.
  • Mindestens 18 Jahre alt.
  • Humanes Immundefizienzvirus (HIV) negativ.
  • Nicht schwanger (bestätigt durch einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung).
  • Nicht stillen.

Einschlusskriterien (Transplantatempfänger – Stammzell-Boost)

Hat nach der Transplantation eine der folgenden Störungen erlebt:

  • Transplantatversagen
  • Transplantatabstoßung
  • verzögerte hämatopoetische und/oder immunologische Rekonstitution.

Ausschluss: NA

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Hochriskante hämatologische Malignome

Teilnehmer, die die Zulassungskriterien erfüllen, unterziehen sich einer haploidentischen Stammzelltransplantation zusammen mit systemischer Chemotherapie und Antikörpern, einschließlich Fludarabin, Thioplex®, L-Phenylalanin-Senf, Mycophenolatmofetil, CellCept®, Rituxan™, Muromonab (vor Januar 2010) oder Alemtuzumab (nach Januar 2010). , Cyclophosphamid, Anti-Thymozyten-Globulin (Kaninchen) und G-CSF.

Transplantate von geeigneten haploidentischen Spendern werden mit dem CliniMACS-System verarbeitet.
Gerät: CliniMACS
Miltenyi Biotec CliniMACS Stammzellenselektionsgerät
Verfahren: Stammzelltransplantation
Eine Infusion von HLA-nicht übereinstimmenden Spenderstammzellen von Familienmitgliedern, die mithilfe des Prüfgeräts CliniMACS von Miltenyi Biotec verarbeitet wurden.
Arzneimittel: Fludarabin
Transplantatempfänger erhalten eine Konditionierungskur bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern.
Andere Namen:
  • Fludara
Arzneimittel: Thioplex®
Transplantatempfänger erhalten eine Konditionierungskur bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern.
Andere Namen:
  • TESPA
  • TSPA
  • Thiotepa
Arzneimittel: L-Phenylalanin-Senf
Transplantatempfänger erhalten eine Konditionierungskur bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern.
Andere Namen:
  • Phenylalaninsenf
  • Alkeran
  • L-PAM
  • L-Sarcolysin
  • Melphalan
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Transplantatempfänger erhalten eine Konditionierungskur bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern.
Andere Namen:
  • MMF
  • CellCept®
Arzneimittel: Rituxan™
Transplantatempfänger erhalten eine Konditionierungskur bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern.
Andere Namen:
  • Rituximab
Arzneimittel: Alemtuzumab
Nach Januar 2010 erhielten Transplantatempfänger aufgrund der Nichtverfügbarkeit von Muromonab eine Konditionierungskur bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern, einschließlich Alemtuzumab.
Andere Namen:
  • Campath-1H
  • Campath®
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Transplantatempfänger erhalten eine Konditionierungskur bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern.
Andere Namen:
  • Cytoxan
Arzneimittel: Anti-Thymozyten-Globulin (Kaninchen)
Transplantatempfänger erhalten eine Konditionierungskur bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern.
Andere Namen:
  • Thymoglobulin®
  • Kaninchen ATG
Arzneimittel: G-CSF
Transplantatempfänger erhalten eine Konditionierungskur bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern.
Andere Namen:
  • Filgrastim
  • Neupogen®
Arzneimittel: Muromonab
Vor Januar 2010 erhielten Transplantationsteilnehmer ein Konditionierungsschema bestehend aus systemischer Chemotherapie und Antikörpern, einschließlich Muromonab. Muromonab war zu diesem Zeitpunkt beim Hersteller nicht mehr erhältlich und wurde durch Alemtuzumab ersetzt.
Andere Namen:
  • OKT3
  • Muromonab-CD3

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: ein Jahr nach der Transplantation
Um festzustellen, ob das einjährige ereignisfreie Überleben bei pädiatrischen Patienten, die sich einer haploidentischen Transplantation unterziehen, durch die Verwendung eines Konditionierungsschemas mit reduzierter Intensität und einer gezielten Dosis eines T-Zell-depletierten Spenderprodukts verbessert werden kann. EFS ist definiert als die Zeit von der Transplantation bis zum Auftreten eines Rückfalls oder Todes jeglicher Ursache. Patienten, die zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben sind, werden zensiert. Der geschätzte Prozentsatz der Teilnehmer mit EFS ein Jahr nach der Transplantation wird mithilfe der Kaplan-Meier-Analyse angegeben.
ein Jahr nach der Transplantation

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: ein Jahr nach der Transplantation
Schätzen Sie das einjährige Gesamtüberleben (OS) für Forschungsteilnehmer, die diese Studienbehandlung erhalten. OS ist definiert als die Zeit von der Transplantation bis zum Tod aus irgendeinem Grund. Patienten, die zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben sind, werden zensiert. Der geschätzte Prozentsatz der Teilnehmer mit OS ein Jahr nach der Transplantation wird mithilfe der Kaplan-Meier-Analyse angegeben.
ein Jahr nach der Transplantation
Krankheitsfreies Überleben (DFS)
Zeitfenster: Ein Jahr nach der Transplantation
Schätzen Sie das einjährige krankheitsfreie Überleben (DFS) für Forschungsteilnehmer, die diese Studienbehandlung erhalten. DFS ist definiert als die Zeit von der Transplantation bis zum Auftreten eines Rückfalls oder des Todes aufgrund eines Rückfalls. Patienten, die zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben sind oder aus anderen Gründen sterben, werden zum Zeitpunkt ihrer Ereignisse zensiert. Der geschätzte Prozentsatz der Teilnehmer mit DFS ein Jahr nach der Transplantation wird mithilfe der Kaplan-Meier-Analyse angegeben.
Ein Jahr nach der Transplantation
Inzidenz von nicht hämatologischen Therapie-bedingten Toxizitäten
Zeitfenster: 100 Tage nach der Transplantation
Schätzung der Inzidenz nicht-hämatologischer, therapiebedingter und therapiebedingter Toxizität in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation. Der Prozentsatz der Teilnehmer wird anhand der Höchstnote anhand der Binomialverteilung angegeben. Die Teilnehmer wurden anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 hinsichtlich ihrer Toxizität bewertet. Im Allgemeinen ist Grad 1 leicht, Grad 2 bedeutet mäßige Toxizität, erfordert aber im Allgemeinen keine Behandlung, Grad 3 ist schwerwiegend genug, um eine Behandlung zu erfordern, Grad 4 bedeutet lebensbedrohlich und Grad 5 bedeutet, dass die Toxizität mit dem Tod verbunden war.
100 Tage nach der Transplantation
Inzidenz therapiebedingter Mortalität
Zeitfenster: 100 Tage nach der Transplantation
Die Inzidenz der behandlungsbedingten Mortalität in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation wird auf der Grundlage der Binomialverteilung geschätzt.
100 Tage nach der Transplantation
Abschätzung der kumulativen Rückfallhäufigkeit bei Forschungsteilnehmern, die diese Studienbehandlung erhalten.
Zeitfenster: fünf Jahre nach der Transplantation
Die kumulative Rückfallhäufigkeit wird als Anteil der Anzahl der Rückfälle seit der Transplantation an der Gesamtzahl der Risikopatienten fünf Jahre nach der Transplantation angegeben.
fünf Jahre nach der Transplantation
Schätzung der Rate der akuten GVHD vom Grad III-IV insgesamt sowie der Rate und des Schweregrads der chronischen GVHD bei Forschungsteilnehmern.
Zeitfenster: fünf Jahre nach der Transplantation
Die Rate der akuten AVHD vom Grad III-IV insgesamt wird als Anteil der Patienten mit akuter GVHD vom Grad III-IV an der Gesamtzahl der Patienten mit Transplantation angegeben. Die Rate der chronischen GVHD wird als Anteil der Patienten mit chronischer GVHD an der Gesamtzahl der Patienten mit Transplantation angegeben. Der Schweregrad der chronischen GVHD wird mithilfe des CTCAE-Bewertungssystems als Zahl angegeben.
fünf Jahre nach der Transplantation

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

St. Jude Children's Research Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. Dezember 2007

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

27. Januar 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

6. Februar 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

29. November 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. November 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

3. Dezember 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. April 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. April 2020

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HIFLEX
  • NCI-2011-03670 (Registrierungskennung: NCI Clinical Trial Registration Program)

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