TCRαβ/CD19-Depletion von Stammzelltransplantaten zur Transplantation

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) gilt als wirksames Heilmittel für eine Vielzahl von Diagnosen, darunter hämatologische Malignome, Knochenmarksversagenssyndrome, Störungen der roten Blutkörperchen (Sichelzellenanämie, Beta-Thalassämie), Störungen der weißen Blutkörperchen (CGD) und Immunerkrankungen Mangelerscheinungen. Die derzeitige Therapie mit allogener HCT von HLA-passenden Geschwisterspendern hat sich als potenziell kurative Option für Kinder mit Hochrisiko- und/oder rezidivierenden hämatologischen Malignomen (ALL/AML) sowie primären Immunschwächeerkrankungen (PID) erwiesen, allerdings nur 25 -30 % der Patienten haben ein HLA-identisches, passendes Geschwisterkind. Zu den alternativen Stammzellquellen gehören passende, nicht verwandte Spender (MUD) und nicht verwandtes Nabelschnurblut (UCB). Allerdings kann die Wahrscheinlichkeit, eine nicht verwandte Quelle zu finden, je nach ethnischem Hintergrund des Patienten zwischen 29 und 79 % liegen. Seit 2015 hat das CHLA-Transplantations- und Zelltherapieprogramm etwa 90 ex vivo verarbeitete haploidentische Transplantationen durchgeführt. Mehr als 80 % unserer Patienten gehören rassischen/ethnischen Gruppen mit begrenzter Verfügbarkeit unabhängiger Spender an und sind stark auf haploidentische Spender angewiesen. Dieser Mangel an passenden Stammzellen stellt für unterrepräsentierte Minderheiten mit lebensbedrohlichen hämatologischen oder immunologischen Erkrankungen eine erhebliche Ungleichheit beim Zugang zu einer potenziell heilenden HSCT dar.

Die FDA genehmigte die Verwendung des CliniMACS CD34+ Reagenzsystems als humanitäres Gerät zur Prävention von GVHD bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster vollständiger Remission, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) von einem passenden verwandten Spender unterziehen. Das CliniMACS CD34+-Reagenzsystem verringert das Risiko der Entwicklung einer GVHD, indem es Spender-T-Zellen vor der Infusion effizient aus dem Transplantat entfernt, indem es CD34+-Blutstammzellen anreichert, die dabei helfen, das Immunsystem des Patienten neu zu besiedeln. Die FDA-Zulassung basierte auf Daten einer einarmigen, multizentrischen Phase-II-Studie des Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, die zeigte, dass nach einer intensiven myeloablativen Konditionierung eine Stammzelltransplantation von einem passenden verwandten Spender erhalten wurde, der durch das durchgeführt wurde Das CliniMACS CD34+ Reagenzsystem als GVHD-Prophylaxe führte zu einer geringen Inzidenz chronischer GVHD, etwa 19 % 2 Jahre nach der Transplantation. Die Entfernung aller Zellen mit Ausnahme der ausgewählten CD34+-Zellen erschwert jedoch die Immunwiederherstellung (Verzögerung der CD4+-Zellen), was zu einer höheren Rate opportunistischer Virusinfektionen und transplantationsbedingter Mortalität führt.

Die Verwendung der CD34+-Selektivverarbeitung hat etwa 42 HSCTs in Kombination mit der TCRαβ+/CD19-Depletion bei CHLA ermöglicht. Der neue Ansatz zur Ex-vivo-Verarbeitung nutzt die negative Depletion von Zellen, von denen angenommen wird, dass sie für die Entwicklung von aGVHD und αβ-TCR-positiven T-Zellen verantwortlich sind, und umfasst die gleichzeitige Depletion von CD19+-B-Zellen. Seit 2015 hat CHLA erfolgreich TCRαβ/CD19+-abgereicherte HSCTs nach mehreren Protokollen durchgeführt, darunter die ONC1401-KIR-Studie (IDE#16412).