Eine Open-Label-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von PD0332991, einem selektiven Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 bei Patientinnen mit rezidivierendem Eierstockkrebs, die Rb-Fähigkeit und geringe p16-Expression zeigt

Einschlusskriterien

1. Histologisch bestätigtes Ovarialepithelkarzinom (einschließlich Eileiter und primäres Peritonealkarzinom).
2. 2. In Paraffin eingebettetes Ausgangsgewebe aus der Primärdiagnose des Patienten wird vor der Aufnahme in die Studie angefordert und sollte an das designierte Zentrallabor weitergeleitet werden, wo eine zentrale Bewertung der Rb- und p16-Expression mittels Immunhistochemie durchgeführt wird. Bei Patienten mit messbarer Erkrankung kann eine Gewebebiopsie durch Stanzbiopsie entnommen und an das ausgewiesene Zentrallabor geschickt werden.
3. GCIG-definierte CA125-Progression und Krankheitsfreiheit bei der Bildgebung oder kleinvolumige asymptomatische Erkrankung bei der Bildgebung und die nach einer, zwei oder drei Chemotherapielinien für rezidivierende Erkrankungen fortgeschritten sind.
4. Bei Patienten mit kleinvolumiger Erkrankung wird die aktuelle Studie auf Patienten mit minimalem Aszites beschränkt, der keine Bauchdehnung/Mesenterialverdickung verursacht oder keine Parazentese erfordert, oder Läsionen ≤ 4 cm durch Spiralcomputertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT] at Grundlinie.
5. Zwei CA125-Werte vor der Behandlung (dokumentiert bei zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens einer Woche) müssen mindestens doppelt so hoch sein wie die Obergrenze des Normalwerts oder doppelt so hoch wie der Nadirwert, wenn sich die CA125-Werte vor der Behandlung nie normalisiert haben.
6. Patienten mit platinsensitiver oder platinresistenter Erkrankung, definiert durch Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung > 6 Monate oder ≤ 6 Monate nach Abschluss einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie.
7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 und Patienten müssen ≥ 21 Jahre alt sein.
8. Auflösung aller toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie (außer Alopezie) auf NCI CTCAE v.3.0 Grad ≤ 1 und zu Ausgangslaborwerten, wie im Einschlusskriterium unmittelbar unten definiert.

9. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion, nachgewiesen durch:

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • Nierenfunktion, wie folgt:
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
   • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Anstieg ist auf die Gilbert-Krankheit oder ein ähnliches Syndrom mit langsamer Konjugation von Bilirubin zurückzuführen,
10. Angemessene Gerinnungsparameter (innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung), International Normalized Ratio (INR) ≤1,5; Aktivierte Prothrombinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
11. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
12. Vor der Durchführung von Studien-/Screening-Verfahren und vor der Registrierung für die Studie muss für alle Patienten eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt werden.

Ausschlusskriterien

Patienten mit einem der folgenden Symptome werden nicht in die Studie aufgenommen:

1. Mehr als 4 frühere Chemotherapieschemata zur Behandlung von Eierstockkrebs.
2. Erwartung der unmittelbaren Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs (z. B. drohender Darmverschluss, Magen-Darm-Perforation) oder Strahlentherapie während der Studie.
3. Diagnose eines zweiten bösartigen Tumors innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder von In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses oder der Brust.
4. Behandlung mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Blutprodukten oder einem Prüfpräparat innerhalb von 3 Wochen nach Studieneinschluss.
5. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studienregistrierung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose , oder andere thromboembolische Ereignisse. PD0332991 bei wiederkehrendem Eierstockkrebs
6. Vorgeschichte von Hirnmetastasen, Kompression des Rückenmarks oder karzinomatöser Meningitis.
7. Patientin im gebärfähigen Alter ist offensichtlich schwanger (z. B. positiver Test auf humanes Choriongonadotropin) oder stillt. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als nicht chirurgisch steril oder seit weniger als 6 Monaten postmenopausal.
8. Patientin im gebärfähigen Alter ist nicht bereit, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Angemessen wirksame Verhütungsmethoden sind solche, die zu einer geringen Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führen, wie z. B. nicht-hormonelles IUP, Kondome, sexuelle Abstinenz oder Vasektomie beim Partner.
9. Bekannte aktive Infektion oder antiretrovirale Therapie für eine HIV-Erkrankung oder positiver Test auf chronische Hepatitis B- oder C-Infektion.
10. Psychischer Zustand, der es dem Patienten unmöglich macht, Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie zu verstehen.
11. Verweigerung oder Unfähigkeit, eine informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie zu geben.
12. Korrigiertes QT (QTc)-Intervall >470 ms.
13. Wenn bei einem bestimmten Patienten eine Strahlentherapie erforderlich ist, sollte dieser Patient aus der Studie ausgeschlossen werden.
14. Gegenwärtige Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an: Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind (d. h. Grapefruitsaft, Verapamil, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Lopinavir, Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nefazodon, Diltiazem und Delavirdin.
15. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder signifikante Laboranomalien, die weitere Untersuchungen erfordern, die ein unangemessenes Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen, die Teilnahme am Protokoll verhindern oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten beeinträchtigen würden ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie.