Eine Validierung einer auf Genomik basierenden Prognose bei schweren Traumata

Spezifisches Ziel: Prospektive Validierung eines genomischen Schnelltests, der in den ersten 24 Stunden nach der Aufnahme aus der Blutleukozyten-Subpopulation schwer traumatisierter Patienten gewonnen wurde und zur Unterscheidung derjenigen Patienten verwendet werden kann, die einen komplizierten klinischen Verlauf haben und daher gute Kandidaten wären für interventionelle, immunmodulatorische Therapien.

Nach einer schweren stumpfen traumatischen Verletzung und während der Genesung kommt es zu Veränderungen im Leukozyten-Transkriptom. Daher schlagen wir vor, dass ein Leukozyten-Transkriptomsignal, das auf der Expression der validierten 63 Gesamtleukozyten- oder 181 PMN-Gene basiert, verwendet werden kann, um Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko eines komplizierten klinischen Ergebnisses besteht, entweder allein oder in Kombination mit anatomischen oder physiologischen Prädiktoren. Das Ziel dieser klinischen Studie besteht darin, die Vorhersagefähigkeit dieser transkriptombasierten Prognose zu validieren.

Hierbei handelt es sich um eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie mit 200 schwerverletzten Patienten mit stumpfem Trauma und 40 gesunden Freiwilligen. Die Zulassungskriterien werden die gleichen sein, die in den letzten acht Jahren beim Glue Grant angewendet wurden. Schwer stumpf verletzte Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden bei der Aufnahme und am nächsten Morgen (~ 24 Stunden) einem schnellen Leukozyten-Genom-Screening unterzogen. Zusätzliche Blutproben werden am 4., 7., 14., 21. und 28. Tag oder solange sich die Patienten auf der Trauma- oder chirurgischen Intensivstation befinden, für Bankzwecke entnommen.

Über einen Zeitraum von vier Jahren werden wir 240 Probanden der University of Florida und der University of Washington am Harborview Medical Center anmelden. Bei Traumapatienten werden Blutproben bei der Aufnahme, an den Tagen 1, 4, 7, 14, 21 und 28 oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation oder bis zum Tod entnommen. Zu jedem Zeitpunkt werden insgesamt 4 bis 5 ml Blut entnommen. Bei den gesunden Freiwilligen wird einmalig eine Blutprobe entnommen.

Screening und Einwilligung: Traumapatienten werden vom Studienpersonal nach Vorstellung in der Notaufnahme identifiziert. Wenn der Patient die Einreisekriterien erfüllt, wird innerhalb von 96 Stunden die Einwilligung des Patienten oder seines gesetzlichen Angehörigen eingeholt. Aufgrund der Schwere der Verletzungen, der Verletzlichkeit des Patienten zu diesem frühen Zeitpunkt und der Herausforderung, die gesetzlichen Vertreter des Patienten zu erreichen, bitten wir um eine verzögerte Einwilligung für diese Patientengruppe um 96 Stunden. Sollte die Einwilligung nach Aufklärung nicht innerhalb von 96 Stunden eingeholt werden, werden alle gesammelten Blutproben und Daten verworfen.

Mithilfe von Werbeflyern, die an den jeweiligen Universitäten ausgehängt werden, werden gesunde freiwillige Probanden aus der Allgemeinbevölkerung ermittelt. Die Flyer enthalten Kontaktinformationen zu den Laboren. Gesunde Probanden werden bei Kontakt anhand von Einschluss-/Ausschlusskriterien überprüft. Falls für eine Teilnahme angemessen, wird der Proband zur Einwilligung konsultiert.

Die Blutentnahme erfolgt über einen bestehenden Zugang oder bei Bedarf durch Venenpunktion. Das Blut wird umgehend auf Eis gelegt und ins Labor überführt, wo es zu Zelllysaten und Plasma verarbeitet wird.

Alle anderen relevanten klinischen Daten und hämodynamischen Messungen werden täglich während des Krankenhausaufenthalts des Patienten erfasst.

• Demographische Information.
• Krankenakten aus Vergangenheit und Gegenwart
• Labor-, Mikrobiologie- und alle anderen Testergebnisse
• Röntgen-, CT-, MRT-, US- und alle anderen bildgebenden Untersuchungsergebnisse
• Aufzeichnungen über alle Medikamente, die Sie während der Aufnahme erhalten haben
• Aufzeichnungen über die körperliche Untersuchung während der Aufnahme
• Aufzeichnung aller Vitalfunktionen und hämodynamische Überwachung während der Aufnahme
• Aufzeichnungen über alle Eingriffe oder Eingriffe während der Aufnahme
• Aufzeichnungen über alle Eingriffe oder Eingriffe während der Krankenhauseinweisung
• Zustand an der Entlade- und Entladeanlage

Jeder der beiden klinischen Standorte trägt die Verantwortung für die Erhebung und Speicherung klinischer Daten. REDCap (Research Electronic Data Capture) wird für die Erfassung klinischer Daten verwendet. Es handelt sich um eine sichere, webbasierte Anwendung, die die Datenerfassung in herkömmlichen Fallberichtsformularen unterstützt. Am University of Washington-Harborview Medical Center gewonnene Zelllysate werden zur Genomanalyse an die University of Florida geschickt, während im Shands Hospital der University of Florida gesammelte Plasmaproben zur Zytokinanalyse durch Luminex™ an die University of Washington geschickt werden . In jährlichen Abständen werden elektronische Datenübertragungen von der University of Florida an die University of Washington sowohl nicht identifizierbarer, kodierter klinischer Daten als auch Zytokin- und Genomdaten erfolgen.

Blutabnahmen im Zusammenhang mit der Studie werden am Krankenbett in einer Weise durchgeführt, die mit dem Standard der klinischen Versorgung vereinbar ist, oder bei gesunden Freiwilligen in unseren Labors. Röhrchen, die für die studienbezogenen Blutentnahmen verwendet werden, werden mit der eindeutigen Studiennummer gekennzeichnet und tragen keine Patientenidentifikation. Der Schlüssel, der die eindeutige Patientennummer und die persönlichen Identifikatoren des Patienten verknüpft, wird in einer passwortgeschützten und verschlüsselten Datei gespeichert und ist nur für den PI und das Forschungsteam zugänglich. Alle vom Patienten gesammelten klinischen Daten werden in einem Schrank gespeichert, der sich im Büro des PI oder des Forschungsteams befindet. Der für die Datenspeicherung verwendete Computer befindet sich im stets verschlossenen Büro des PI oder des Forschungspersonals. Der Computer wird passwortgeschützt und verschlüsselt.

Wir haben unsere Einschätzung der Anzahl der Probanden auf unserem vorläufigen Datensatz von 1637 schwer traumatisierten Probanden basiert. In dieser Studie hatten 31 % oder 507 Patienten der 1637 Probanden eine Genesungszeit von weniger als fünf Tagen und es konnte festgestellt werden, dass der Ausgang unkompliziert war. Im Gegensatz dazu hatten 442 Patienten oder 27 % ein kompliziertes Ergebnis, das entweder durch einen späten Tod oder einen länger als 14 Tage andauernden MOF definiert war. Unter der Annahme einer ähnlichen Häufigkeit komplizierter und unkomplizierter Patienten unter den 200 Probanden würden wir davon ausgehen, dass 62 dieser Probanden innerhalb von 5 Tagen ohne Organverletzung entlassen werden und 54 Probanden ein anhaltendes Organversagen und/oder einen späten Tod erleiden. Diese Zahlen liegen deutlich innerhalb der Bereiche, die für die statistische Validierung dieser verschiedenen Modelle erforderlich sind.

Wir gehen davon aus, dass unsere Zustimmungsrate für diese Beobachtungsstudie mit minimalem Risiko insgesamt 75 % betragen wird. Das bedeutet, dass wir 34 Probanden pro Jahr haben müssen, die die Aufnahmekriterien erfüllen, um an jeder Einrichtung eine Sammelrate von 25 Traumapatienten pro Jahr zu erreichen. Wir gehen davon aus, dass es keine Schwierigkeiten geben wird, diese 200 Probanden über einen Zeitraum von vier Jahren an den teilnehmenden Standorten zusammenzustellen. Bei beiden handelt es sich um Traumazentren der Stufe 1, die über überschüssige Kapazitäten verfügen, um die vorgeschlagenen Studien abzuschließen.

In diesem Protokoll besteht der einzige studienspezifische Eingriff in der Blutentnahme. Zu den Risiken einer Blutentnahme aus einer Vene gehören Beschwerden an der Einstichstelle; mögliche Blutergüsse und Schwellungen an der Einstichstelle; selten eine Infektion; und gelegentlich Ohnmacht aufgrund des Eingriffs. Der Eingriff in die Privatsphäre wird durch die Verwendung von Codierung für alle gesammelten Daten und Proben verhindert.

Für die Studienteilnehmer ergeben sich durch die Teilnahme keine direkten Vorteile. Diese Forschung könnte der Gesellschaft in Zukunft zugute kommen. Diese Studie könnte eines Tages zu neuen Tests oder Behandlungen führen oder zur Vorbeugung oder Heilung von Krankheiten beitragen. Es besteht kein Interessenkonflikt für den PI oder den Unterermittler.