Apatinib und Irinotecan bei der Behandlung von Patienten mit wiederkehrendem hochgradigem Gliom

Gliome machen fast 80 % der primären bösartigen Hirntumoren aus, und das Glioblastom ist der häufigste Subtyp. Trotz Behandlung mit Operation, Bestrahlung und Chemotherapie (Temozolomid) kommt es bei fast allen Patienten mit Gliom zu einem Rezidiv und die mediane Überlebenszeit der meisten Patienten beträgt weniger als 2 Jahre. Bei rezidivierenden Erkrankungen waren Salvage-Therapien begrenzt und führten zu einer minimalen Verbesserung des OS. Dieser überwältigende Bedarf an verbesserten Behandlungen hat die Entwicklung neuartiger Medikamente vorangetrieben, die auf die Gliombiologie abzielen, insbesondere Anti-VEGF-Therapien.

Maligne Gliome gelten als eine der angiogensten Krebsarten und werden hauptsächlich durch die Signalübertragung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) über seinen endothelialen Tyrosinkinaserezeptor VEGF-Rezeptor 2 (VEGFR2) angetrieben. Die Konzentrationen von VEGF und seinem Rezeptor korrelieren mit dem histologischen Grad von Gliomen, wobei die höchsten Konzentrationen beim Glioblastom vorliegen. Daher hat sich das Glioblastom als attraktiver Tumor herausgestellt, an dem klinische Studien mit neuartigen Anti-VEGF-Mitteln wie monoklonalen Antikörpern und Tyrosin durchgeführt werden können Kinase-Inhibitoren.

Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der alle VEGF-Isoformen bindet, was zu einer reduzierten Tumorvaskularisation führt und das Tumorwachstum hemmt. In einer institutsinternen Phase-II-Studie mit Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom zeigte Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan 46 % 6-Monats-PFS und 57 % OR-Raten. Im Anschluss an die Ergebnisse dieser Studie wurde eine weitere Phase-II-Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab allein und in Kombination mit Irinotecan zu bewerten, die wiederum vielversprechende Ergebnisse zeigte. Auf der Grundlage dieser Studie sowie einer Studie von Kreisl und Kollegen hat die FDA 2009 Bevacizumab für Patienten mit rezidivierendem Glioblastom zugelassen. Trotz Bevacizumab-Therapie beträgt das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 6 Monaten für rezidivierende oder fortschreitende hochgradige Gliome 30,8 % bis 50,3 % und das mediane Gesamtüberleben (OS) beträgt weniger als 42 Wochen. Rezidivierende hochgradige Gliome bleiben daher ein weitgehend unerfüllter medizinischer Bedarf, was den Bedarf an neuartigen und wirksamen Therapien unterstreicht.

Apatinib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der hochselektiv an den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (VEGFR-2) bindet und diesen stark hemmt. Es wurde gezeigt, dass Apatinib bei Patienten mit Adenokarzinom des Magen- oder gastroösophagealen Überganges nach zwei oder mehr Chemotherapielinien mit moderaten, reversiblen und leicht zu behandelnden Nebenwirkungen das OS verlängert.

Die Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Apatinib und Irinotecan bei Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom zu bewerten.