MCLA-128 mit Trastuzumab/Chemotherapie bei HER2+ und mit endokriner Therapie bei ER+ und niedrigem HER2-Brustkrebs

Studiendesign Phase 2, offene, multizentrische internationale Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von MCLA-128 (Zenocutuzumab)-basierten Kombinationen in 2 metastasierten Brustkrebspopulationen, Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER)2-positiv/amplifiziert (Kohorte 1) und Östrogenrezeptor-positive/niedrige HER2-Expression (Kohorte 2). Es wurden drei Kombinationsbehandlungen ausgewertet, zwei in Kohorte 1 und eine in Kohorte 2.

Kohorte 1: Um teilnahmeberechtigt zu sein, mussten die Patientinnen HER2-positiven/amplifizierten metastasierten Brustkrebs mit bestätigter HER2-Überexpression durch Immunhistochemie (IHC) mit einem Score von 3+ oder 2+ in Kombination mit positiver Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) haben. haben bis zu 5 Linien einer HER2-gerichteten Therapie im metastasierten Umfeld erhalten und sind in der neuesten Linie gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Guidelines (RECIST) v1.1 fortgeschritten und wurden zuvor mit Trastuzumab, Pertuzumab und anderen behandelt HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) in jeder Reihenfolge und jedem Setting.

Zunächst wurde Zenocutuzumab zusammen mit Trastuzumab (Dublettenkombination) verabreicht. Die Sicherheit wurde von einem unabhängigen Datenüberwachungsausschuss (IDMC) überprüft. Wenn die Sicherheit des Dubletts genehmigt wurde, sollte die Triplettkombination aus Zenocutuzumab plus Trastuzumab und Vinorelbin parallel zur Dublettkombination bewertet werden.

Die Dublett- und Triplett-Kombinationen der Kohorte 1 wurden jeweils in zwei Schritten mit einer anfänglichen Sicherheitseinlaufphase bei 4 bis 6 Patienten bewertet, die vom IDMC überprüft wurden, bevor sie sich für eine Erweiterung der Kohorte entschieden. Die Entscheidung „Go/No-Go“ für die Triplett-Kombination wurde vom IDMC nach Auswertung der Dublett-Sicherheits-Run-in-Patienten getroffen (basierend auf unerwünschten Ereignissen [AEs], schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen [SAEs], Beziehung zum Studienmedikament und anderen klinisch relevanten Parametern). [z. B. Laborparameter], verfügbare Pharmakokinetik-, Immunogenitäts- und Zytokindaten). Wenn die Triplett-Kombination als sicher galt, wurde die Erweiterung der Dublett- und Triplett-Kombinationen parallel durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 in das Triplett oder Dublett aufgenommen, wobei die vorherige Exposition gegenüber Vinorelbin berücksichtigt wurde.

Wenn das IDMC die Kombinationstherapien für Kohorte 1 Dublett und Kohorte 1 Triplett nach dem Sicherheitsrun-in als tolerierbar erachtete, sollten sie jeweils auf insgesamt bis zu 40 Patienten ausgeweitet werden, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte. Wenn das Dublett-Kombinationsschema nicht gut vertragen wurde, sollte Kohorte 1 geschlossen werden. Wenn die Triplettkombination nicht gut vertragen wurde, das Dublett jedoch akzeptabel war, sollte die Dublettexpansion fortgesetzt werden.

Kohorte 2: Um teilnahmeberechtigt zu sein, mussten die Patientinnen Östrogenrezeptor-positiven und metastasierten Brustkrebs mit niedriger HER2-Expression (IHC 1+ oder IHC 2+ kombiniert mit negativem FISH) haben und in der letzten Zeile radiologische oder fotografische Beweise für ein Fortschreiten der Erkrankung aufweisen einer vorangegangenen endokrinen Therapie (verabreicht über ≥12 Wochen), die einen Aromatasehemmer (AI) oder Fulvestrant umfasste. Teilnahmeberechtigt waren Patienten, die zuvor bis zu 3 endokrine Therapien im metastasierten Umfeld erhalten hatten und deren Krankheitsverlauf unter einem Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) (in jeder Linie) fortgeschritten war.

Zenocutuzumab wurde in Kombination mit der gleichen vorherigen endokrinen Therapie verabreicht, bei der das Fortschreiten der Erkrankung radiologisch/fotografisch dokumentiert wurde. Bis zu 40 Patienten, deren Wirksamkeit auswertbar war, wurden eingeschlossen.