Klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der durch SBRT und Immuntherapie induzierten abskopalen Wirkung bei fortgeschrittenem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Muss eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet haben und in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten.
2. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener metastasierter (Stadium IV) nicht-plattenepithelialer, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs.
3. Zuvor erhielten sie eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie oder Immuntherapie (außer Toripalimab) und anschließend wurde das Fortschreiten der Krankheit anhand von RECIST 1.1 bewertet.
4. Alter ≥ 18 Jahre.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
7. Sie müssen mindestens 3 messbare Läsionen gemäß RECIST 1.1 haben, von denen mindestens 2 mit SBRT behandelt werden können.

8. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch die folgenden Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5x109/L
   • Blutplättchen ≥80 x 109/L
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN ODER ≤5×ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
9. Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin ≤1,5×ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 ml/min und Teststreifenproteinurie <2+. Ein 24-Stunden-Urin-Proteintest ist erforderlich, wenn ein Teststreifen-Proteinurie-Ergebnis von ≥2+ festgestellt wird und der Proteinurie-Wert ≤ 1 g/24 Stunden beträgt.
10. International normalisiertes Verhältnis ≤ 1,5 × ULN, Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT oder PTT) ≤ 1,5 × ULN (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung).
11. Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapiebedingte Amenorrhoe) oder chirurgisch unfruchtbar sind, müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
12. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen (Versagensrate < 1 % pro Jahr) – Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Bildgebung zeigt, dass der Tumor in große Blutgefäße eindringt. Der Prüfer oder der örtliche Radiologe muss Hinweise auf einen Tumor ausschließen, der vollständig an ein großes Blutgefäß angrenzt, es umgibt oder sich in dessen Lumen hinein erstreckt (z. B. Lungenarterie oder obere Hohlvene).
2. Eine Kernbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, sind innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ausgeschlossen. Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts sollte mindestens 2 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erfolgen.
3. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Bevacizumab-Dosis) Einnahme von Aspirin (325 mg/Tag) oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen.
4. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Bevacizumab-Dosis) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken. Der prophylaktische Einsatz von Antikoagulanzien ist erlaubt.
5. Anamnese oder Anzeichen einer erblichen Blutungsdiathese oder Koagulopathie, die das Blutungsrisiko erhöht.

6. Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck: systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg).

   Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.

7. Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zerebralen Gefäßunfall (CVA) oder (transiente ischämische Attacke) TIA (≤ 6 Monate vor Randomisierung), Myokardinfarkt (≤ 6 Monate vor Randomisierung), instabile Angina pectoris, Stauung Herzinsuffizienz New York Heart Association Class≥II oder schwere Herzrhythmusstörung, die während der Studie Medikamente erfordert und die Regelmäßigkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen oder nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann.
8. Signifikante Gefäßerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
9. Die Läsion wurde zuvor einer Strahlentherapie unterzogen und ist für eine SBRT nicht geeignet.
10. Stabile Hirnmetastasen sind zulässig, die Hirnmetastasen erhalten jedoch keine SBRT oder Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT).
11. Andere bösartige Erkrankungen als NSCLC innerhalb von 2 Jahren, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und geheiltem Prostatakrebs im Frühstadium.
12. Kortikosteroidtherapie in einer Dosis, die 10 mg Prednison pro Tag entspricht, oder eine andere systemische immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung. Topische oder inhalative Steroide sind erlaubt. Die versehentliche Einnahme von Immunsuppressiva während der Studie ist zulässig, es wird jedoch dringend empfohlen, die Dosis so bald wie möglich zu reduzieren.
13. Ein positives HIV-Testergebnis, Vorhandensein von aktivem HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C (Bewertung in örtlichen Labors)
14. Nicht heilende Wunde, aktives Magengeschwür oder Knochenbruch.
15. Anamnese einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
16. Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden.
17. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
18. Hinweise auf eine bestehende oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert; jede andere Krankheit, neurologische oder metabolische Dysfunktion; Ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein Laborbefund, der einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand ergibt, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt.
19. Patienten, bei denen eine tracheoösophageale Fistel diagnostiziert wurde.