Cemiplimab bei AlloSCT/SOT-Empfängern mit CSCC (CONTRAC)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes, fortgeschrittenes oder metastasiertes kutanes Plattenepithelkarzinom (cSCC) mit 1 oder mehr messbaren Läsionen (größer oder gleich 1 cm) haben.
• Eine Vorgeschichte von entweder (Kohorte 1) allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (alloHSCT) und ≥ 2 Jahre oder 730 Tage ab Tag 0 ihrer HSCT mit adäquater Knochenmarkfunktion (siehe Abschnitt 3.1.6) und keine systemische Immunsuppression (topische Mittel erlaubt) für mindestens 3 Monate vor der Einschreibung; Folgen einer chronischen GVHD ist zulässig (d. h. chronisch trockene Augen, sklerodermatöse Hautveränderungen usw.), wenn der Patient nicht unter systemischer Immunsuppression steht, oder (Kohorte 2) eine Nierentransplantation mit einem funktionierenden Allotransplantat (mindestens 6 Monate nach der Allotransplantattransplantation), bestimmt durch geschätzte glomeruläre Filtration (GFR) Rate (CKD-EPI-Gleichung [40], Anhang A) ≥ 30 ml/min, Baseline-Proteinurie niedriger als 0,5 g/Tag (Fleckurin-Protein-Kreatinin-Verhältnis) und keine antiproliferativen immunsuppressiven Medikamente. Bereit, Blut und Gewebe aus diagnostischen Biopsien bereitzustellen.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, siehe Anhang B).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 2.200/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 90.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen (außer in Fällen, in denen das Gilbert-Syndrom bekannt ist oder vermutet wird, wo das Gesamtbilirubin < 3 mg/dl sein sollte)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des normalen OR
  • geschätzte GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (CKD-EPI-Gleichung).
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin < 0,5 (entspricht weniger als 500 mg Proteinurie pro Tag)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Eine Vorgeschichte einer akuten GVHD, die abgeklungen ist, oder Folgeerscheinungen einer chronischen GVHD nach allo-HSZT ist zulässig. Aktive akute GVHD-Patienten sind ausgeschlossen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, mindestens eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Anhang C für Beispiele). WOCBP sollte die Anwendung einer angemessenen Methode planen, um eine Schwangerschaft für bis zu 7 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Cemiplimab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden.

"Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)" ist definiert als jede Frau, die Menarche erlitten hat, die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat, die nicht postmenopausal ist, die mit einem männlichen Partner sexuell aktiv ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen.

• Frauen im gebärfähigen Alter, wie oben definiert, müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Cemiplimab einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr zu verwenden. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, wie oben definiert, und Männer mit Azoospermie benötigen keine Empfängnisverhütung. Siehe Anhang C für weitere Hinweise zur Empfängnisverhütung

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die mehr als 4 Wochen zuvor ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie haben, die vom National Cancer Institute als nicht behoben definiert wurden (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Version 5.0), Grad 0 oder 1.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Allo-HSCT-Patienten der Kohorte 1, die sich in die Studie einschreiben, sind Kortikosteroiddosen von > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des PD-1-Inhibitors verboten. Für nierentransplantierte Patienten der Kohorte 2, die sich in die Studie einschreiben, ist die Verwendung von Kortikosteroiden erlaubt, wenn sie als Teil ihres immunsuppressiven Regimes zum Schutz des Transplantats vor der Einschreibung verwendet werden.
• Bestehende signifikante Autoimmunerkrankungen. Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis in der Anamnese, die unter einer Hormonersatztherapie stabil sind, sind nicht ausgeschlossen.
• Bekannter Träger des humanen Immunschwächevirus oder Diagnose einer Immunschwäche. Jedes positive Testergebnis für Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, das auf das Vorhandensein eines Virus hinweist, z. B. positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg, Australien-Antigen) oder positiver Hepatitis-C-Antikörper (anti-HCV) (außer wenn HCV-RNA negativ).
• Nierentransplantierte mit aktiver akuter Abstoßung.
• Allergie gegen Cemiplimab oder einen seiner Bestandteile.
• Jede frühere Exposition gegenüber dem Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitor Idelalisib.
• Subjekt, das mit Immuntherapie behandelt wurde. Dies schließt eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln ein, die speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen (einschließlich chimärer Antigenrezeptor [CAR] T-Zell-Therapien). Vorherige topische oder intraläsionale Immuntherapien (z. Imiquimod, Talimogen Laherparepvec) sind erlaubt.
• Patienten mit bekannten und unbehandelten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde. Bei asymptomatischen Patienten ist jedoch vor der Aufnahme in die Studie keine Bildgebung des Gehirns zu Studienbeginn erforderlich. Patienten, die mindestens 4 Wochen von der Behandlung des metastasierten Zentralnervensystems (ZNS) entfernt sind, dürfen aufgenommen werden, wenn sie asymptomatisch, röntgenologisch stabil laut Prüfarzt sind und stabile Dosen von Antiepileptika (AEDs) und oralen Kortikosteroiden (für Kohorte 1 Nur muss der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Tagesdosis von 10 mg Prednison oder weniger erhalten, siehe 3.2.2).
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen.
• Bekannte nicht-infektiöse Pneumonitis oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.