Ramucirumab Plus TAS-102 bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (RE-ExPEL)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung.

2. Männer oder Frauen* ≥ 18 Jahre. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden. Als geeignete Verhütungsmethode gilt die chirurgische Sterilisation (z. beidseitige Eileiterligatur, Vasektomie), hormonelle Kontrazeption (implantierbar, Pflaster, oral) und Doppelbarrieremethoden (jeweils Zweifachkombination aus Intrauterinpessar, Kondom für Mann oder Frau mit spermizidem Gel, Diaphragma, Verhütungsschwamm, Portiokappe) . Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der Studientherapie einen negativen Schwangerschaftstest haben.

   *Es gibt keine Daten, die auf eine bestimmte Geschlechterverteilung hinweisen. Daher werden Patienten unabhängig von ihrem Geschlecht eingeschlossen.

3. Histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (Anmerkung: vorherige histologische Beurteilung während der Krankheitsgeschichte des Patienten ausreichend, aktuelle Biopsie während des Screenings für diese Studie ist nicht obligatorisch)
4. Dokumentierter, objektiver, radiologischer oder klinischer Krankheitsverlauf während oder innerhalb von 4-6 Wochen nach der letzten Dosis einer Ramucirumab-basierten Zweitlinientherapie (Ramucirumab-Monotherapie oder eine Kombination aus Ramucirumab + Paclitaxel bzw. Ramucirumab + FOLFIRI).
5. Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Krankheit.
6. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
7. Lebenserwartung > 8 Wochen.

8. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion:

   1. Absolute Anzahl von Neutrophilen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/l)
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (UNL)
   5. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL ohne bestehende Lebermetastasen oder ≤ 5 x UNL bei Vorliegen von Lebermetastasen; AP ≤ 5 x UNL
9. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x UNL oder Kreatinin-Clearance (gemessen durch 24-Stunden-Urin) ≥ 40 ml/min (d. h. wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel > 1,5 x UNL ist, dann muss ein 24-Stunden-Urin-Test durchgeführt werden, um die zu bestimmende Kreatinin-Clearance zu überprüfen) . Proteinspiegel im Urin ≤ 1+ durch Distick-Analyse oder Routineurinmessung (wenn die Distick-Analyse oder der Routinetest ≥ 2+ ist, muss eine anschließende 24h-Urin-Proteinmessung innerhalb von 24h nach Teilnahme einen Wert von < 1000mg Protein zeigen, um die Studie sicherzustellen .
10. Angemessene Gerinnbarkeit, bestimmt durch die International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der UNL (es sei denn, es wurde eine Antikoagulationstherapie gegeben). Patienten, die Warfarin/Phenoprocoumon erhalten, müssen vor Beginn der studienspezifischen Therapie auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und ein stabiles Gerinnungsprofil aufweisen.
11. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll (einschließlich Verhütungsmaßnahmen) für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein von anderen Tumoren als Adenokarzinomen (z. B. Leiomyosarkom, Lymphom) oder einem anderen Sekundärtumor als Plattenepithel- oder Basalzellkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses, die wirksam behandelt wurden. Der Sponsor entscheidet, Patienten aufzunehmen, die eine kurative Behandlung erhalten haben und seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind.
2. Plattenepithelkarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.
3. Gleichzeitige, andauernde, systemische Immuntherapie, Chemotherapie oder Hormontherapie, die nicht im Studienprotokoll beschrieben ist.
4. Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen als der in der Studie vorgesehenen Krebstherapie (ausgenommen palliative Strahlentherapie zur Symptomkontrolle).
5. Der Patient erhält eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel. Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt
6. Der Patient hat sich innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der studienspezifischen Therapie einer größeren Operation oder innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der Studientherapie einer kleineren Operation unterzogen. Der Patient hatte innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der studienspezifischen Therapie einen subkutanen venösen Zugang. Der Patient plant, sich während der Teilnahme an der klinischen Studie einer größeren Operation zu unterziehen.
7. Gastrointestinale Blutung Grad 3-4 innerhalb der letzten 3 Monate vor Aufnahme in die Studie.
8. Anamnese von tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) oder anderen klinisch bedeutsamen thromboembolischen Ereignissen während der letzten 3 Monate vor Beginn der studienspezifischen Therapie (Thrombosen, die durch Venenports, Katheter oder oberflächliche Venenthrombosen verursacht werden). nicht als „klinisch bedeutsam“ angesehen).
9. Zirrhose im Stadium B gemäß den Child-Pugh-Kriterien (oder schlechter) oder Zirrhose (jeden Grades) mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder klinisch signifikantem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch signifikanter Aszites ist definiert als Aszites infolge einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
10. Bekannte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen.
11. Bekannte allergische/überempfindliche Reaktionen auf mindestens einen der Behandlungsbestandteile.
12. Sonstige schwerwiegende Erkrankungen oder Beschwerden innerhalb der letzten 12 Monate vor Studienbeginn.
13. Jedes arterielle thromboembolische Ereignis, das Folgendes umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist: Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studientherapie.
14. Unkontrollierte oder unterregulierte Hypertonie (> 160 mmHg systolische oder > 100 mmHg diastolische Hypertonie für mehr als 4 Wochen) trotz medizinischer Standardbehandlung.
15. Vorhandensein einer aktiven, unkontrollierbaren Infektion.
16. Chronisch entzündliche Darmerkrankung.
17. Aktive disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
18. Jede andere schwerwiegende Begleiterkrankung oder Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein hohes Komplikationsrisiko für den Patienten darstellt oder die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Wirkung verringert.
19. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
20. Magen-Darm-Perforation / -Fistel in der Vorgeschichte (innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der studienspezifischen Therapie) oder Vorhandensein von Risikofaktoren, die eine Perforation begünstigen.
21. Schwere oder nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der studienspezifischen Therapie.
22. Die Patientin ist schwanger oder stillt.