Eine einarmige Phase-II-Studie zur adjuvanten endokrinen Therapie, Pertuzumab und Trastuzumab bei Patientinnen mit anatomischem Hormonrezeptor-positivem, HER2-positivem Brustkrebs im Stadium I (ADEPT)

Einschlusskriterien:

• HER2-positives T1 histologisch bestätigtes invasives Karzinom der Brust. Die Patienten müssen gemäß der anatomischen Staging-Tabelle der 8. Ausgabe des AJCC Brustkrebs mit knotennegativem (N0) oder Mikrometastasen (N1mi) haben.

  • Wenn der Patient eine negative Sentinel-Node-Biopsie hatte, ist keine weitere Axilladissektion erforderlich, und der Patient wird als nodal-negativ bestimmt. Axillarknoten mit einzelnen Zellen oder Tumorclustern ≤ 0,2 mm entweder durch H&E oder Immunhistochemie (IHC) werden als knotennegativ betrachtet.
  • Jeder axilläre Lymphknoten mit Tumorclustern zwischen 0,02 und 0,2 cm gilt als Mikrometastase. Patienten mit einer Mikrometastase sind geeignet. Bei Patienten mit Mikrometastasen, die durch Sentinel-Node-Untersuchung festgestellt wurden, muss keine Axilladissektion durchgeführt werden. In Fällen, in denen die spezifische pathologische Größe der Lymphknotenbeteiligung einer Interpretation unterliegt, trifft der leitende Prüfarzt die endgültige Entscheidung über die Eignung. Der Prüfer muss die Genehmigung in der Krankenakte des Patienten dokumentieren.
  • Patientinnen mit einem Bereich von T1aN0, ER+ (definiert als ≥ 10 %), HER2-negativem Krebs in jeder Brust, zusätzlich zu ihrem primären HER2-positiven Tumor, sind teilnahmeberechtigt.
• Bei unifokaler Erkrankung müssen alle invasiven Erkrankungen auf ER und PR getestet worden sein (bei multifokaler Erkrankung siehe unten). Entweder ER oder PR müssen positiv sein, definiert als ER ≥10 % oder PR ≥10 %. ER- und PR-Assays sollten mit immunhistochemischen Methoden gemäß dem Standardprotokoll der lokalen Institution durchgeführt werden.

• HER2-positiv gemäß ASCO CAP 2018-Richtlinien, bestätigt durch zentrale Tests. Siehe Anhang I für ASCO CAP 2018 HER2-Testrichtlinien.

  • HINWEIS: DCIS-Komponenten werden bei der Bestimmung des HER2-Status nicht gezählt
  • HINWEIS: Der HER2-Status muss durch eine zentrale Überprüfung als positiv bestätigt werden, bevor der Patient mit der Protokolltherapie beginnt. Patienten, die zuvor einen HER2-Test von NeoGenomics erhalten haben, müssen sich keinem erneuten Test zur zentralen Bestätigung des HER2-Status unterziehen. Zum Zeitpunkt der Patientenregistrierung sollte ein pathologischer Bericht vorgelegt werden, der die von NeoGenomics durchgeführten Tests dokumentiert.
• Bilaterale Brustkrebserkrankungen, die individuell die Eignungskriterien erfüllen, sind zulässig.
• Patienten mit multifokaler oder multizentrischer Erkrankung sind geeignet, solange jeder Tumor einzeln die Eignungskriterien erfüllt, mit den folgenden Ausnahmen: (1) Eine zentrale Bestätigung des HER2-Status ist nur für Krankheitsherde erforderlich, die durch lokale Tests als HER2-positiv getestet wurden (es sei denn, die ursprünglichen Tests wurden von NeoGenomics durchgeführt); (2) alle Bereiche, die lokal auf ER- und PR-Status getestet wurden, müssen ER/PR-positiv sein (wie oben definiert).
• Patienten mit ipsilateralem DCIS in der Vorgeschichte sind geeignet, solange der Patient keine vorherige Hormontherapie erhalten hat. Patienten mit kontralateralem DCIS in der Vorgeschichte sind nicht geeignet, es sei denn, das kontralaterale DCIS wurde vor mindestens 15 Jahren diagnostiziert
• ≤ 95 Tage zwischen dem Datum der Protokollregistrierung und der letzten Brustoperation der Patientin für diesen Brustkrebs

• Die Patientinnen müssen sich einer definitiven Brustoperation wegen der aktuellen Malignität unterzogen haben. Alle Tumore sollten entweder durch eine modifizierte radikale Mastektomie oder eine segmentale Mastektomie (Lumpektomie) mit entweder einer Sentinel-Node-Biopsie oder einer Axilladissektion entfernt werden

  -- Alle Ränder sollten frei von invasivem Krebs oder DCIS sein (d. h. kein Tumor auf Tinte). Der örtliche Pathologe muss negative Resektionsränder im Pathologiebericht dokumentieren. Wenn alle anderen Ränder frei sind, ist ein positiver hinterer (tiefer) Rand zulässig, vorausgesetzt, der Chirurg dokumentiert, dass die Exzision bis zur Brustfaszie durchgeführt wurde und der gesamte Tumor entfernt wurde. Wenn alle anderen Ränder frei sind, ist ein positiver vorderer Rand (oberflächlich; angrenzende Haut) zulässig, vorausgesetzt, der Chirurg dokumentiert, dass der gesamte Tumor entfernt wurde. Eine Strahlentherapie der erhaltenen Brust ist erforderlich.

• Kann eine bis zu 8-wöchige Hormontherapie als adjuvante Behandlung für diesen Krebs erhalten haben. Die Patientinnen sollten ansonsten keine vorherige Hormontherapie erhalten haben, mit der Ausnahme, dass eine Hormontherapie, die vor mindestens 15 Jahren für weniger als 8 Wochen durchgeführt wurde, zulässig ist.
• Eine vorherige Ovarektomie (auch zur Krebstherapie) ist erlaubt.
• Patientinnen, die sich einer brusterhaltenden Therapie unterziehen (z. Lumpektomie) dürfen keine Kontraindikationen für eine Strahlentherapie haben.
• Patienten, die an einer Fensterstudie (Behandlung mit einem Prüfpräparat vor einer Operation für ≤2 Wochen) teilgenommen haben, sind teilnahmeberechtigt. Die Patienten müssen das Prüfpräparat mindestens 14 Tage vor der Teilnahme an dieser Studie abgesetzt haben.
• Männer und Frauen mit jedem Wechseljahresstatus ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • ANC ≥ 1000/mm3
  • Hämoglobin ≥8 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3
  • Sowohl AST als auch ALT
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl. Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom sollte das direkte Bilirubin sein
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl ODER berechnete GFR ≥ 30 ml/min
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %

• Postmenopausale Patientinnen müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Vorherige bilaterale Ovariektomie/Oophorektomie
  • Alter ≥ 60 Jahre
  • Alter < 60 Jahre mit intaktem Uterus und Amenorrhoe für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate vor Chemotherapie und/oder endokriner Therapie (medikamenteninduzierte Amenorrhoe ist nicht akzeptabel, um dieses Kriterium zu erfüllen)
  • Alter < 60 Jahre hysterektomiert und FSH- und Plasmaöstradiolspiegel im postmenopausalen Bereich gemäß den lokalen Richtlinien vor Chemotherapie und/oder endokriner Therapie.
• Bereitschaft zum Abbruch einer kontrazeptiven Hormontherapie, z. Antibabypillen, vor der Registrierung und während der Studie
• Prämenopausale Patientinnen mit intaktem Uterus müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben, einschließlich Frauen, die eine Tubenligatur hatten, und Frauen, die weniger als 12 Monate nach ihrer letzten Menstruation vergangen sind.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen bereit sein, eine hochwirksame Form der nichthormonellen Empfängnisverhütung oder zwei wirksame Formen der nichthormonellen Empfängnisverhütung durch die Patientin und/oder ihren Partner anzuwenden und diese für die Dauer der Studienbehandlung und für fortzusetzen 7 Monate nach der letzten Dosis der Antikörperbehandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis der Hormonbehandlung.
• Patienten müssen bereit und in der Lage sein, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben.
• Patienten müssen bereit sein, Archivgewebe für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen.
• Wenn der Patient Englisch spricht, muss er bereit sein, Patientenfragebögen auszufüllen.

Ausschlusskriterien:

• Eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie für diesen Brustkrebs vor der Einschreibung ist verboten.

• Eines der Folgenden aufgrund des teratogenen Potenzials der Studienmedikamente:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden (Kondome, Diaphragmen, IUDS, chirurgische Sterilisation, Abstinenz usw.). Hormonelle Verhütungsmethoden sind nicht erlaubt.
  • Männer, die nicht bereit sind, eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden (Kondome, chirurgische Sterilisation, Abstinenz usw.).
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate zur Behandlung von Brustkrebs erhalten, es sei denn, der Sponsor-Prüfarzt hat eine spezielle Genehmigung eingeholt.
• Lokal fortgeschrittene Tumoren zum Zeitpunkt der Diagnose, einschließlich Tumoren, die an der Brustwand fixiert sind, Peau d'Orange, Hautulzerationen/Knötchen oder klinische entzündliche Veränderungen (diffuse, muskulöse Hautverhärtung mit erysipeloidem Rand)
• Patienten mit einer Vorgeschichte von invasivem Brustkrebs.

• Personen mit einer anderen Malignität in der Vorgeschichte sind außer in den folgenden Fällen nicht förderfähig:

  • Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen.
  • Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, unabhängig davon, wann sie diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und nicht-melanozytärer Hautkrebs.
• Interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: andauernde oder aktive, ungelöste systemische Infektion, dialysepflichtiges Nierenversagen, aktive Herzerkrankung, früherer Myokardinfarkt (asymptomatische Veränderungen im EKG, die auf einen alten MI hindeuten, ist kein Ausschluss), CHF in der Vorgeschichte, aktuelle Anwendung einer Therapie speziell für CHF, unkontrollierter Bluthochdruck, signifikante psychiatrische Erkrankung oder andere Bedingungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.

Teilnahmeberechtigung für Time and Motion Substudie:

• Der Teilnehmer muss am Dana-Farber Cancer Institute eingeschrieben sein
• Der Teilnehmer darf Pertuzumab nach Behandlungszyklus 1 nicht abgesetzt haben
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, die subkutane Verabreichung nach Zyklus 1 zu vertragen