Phase-III-Studie zum Vergleich einer Osimertinib-Monotherapie mit einer Kombinationstherapie mit Osimertinib, Carboplatin und Pemetrexed bei unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ohne Plattenepithelkarzinom mit gleichzeitigen EGFR- und TP53-Mutationen (TOP)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren;
2. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt;
3. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
4. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten;
5. Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom im Stadium IV oder rezidivierendes nicht-plattenepitheliales Lungenkarzinom mit aktivierenden EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Punktmutation) und gleichzeitigen TP53-Mutationen;
6. Keine vorherige palliative Chemotherapie oder palliative biologische (einschließlich zielgerichteter Therapien wie EGFR und Hemmer des vaskulären epidermalen Wachstumsfaktors (VGEF)) oder immunologische Therapie （Vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn die Behandlung mehr als 6 Monate vor Tag 1 abgeschlossen wurde Eine palliative Strahlentherapie an einer metastasierten Stelle ist zulässig, aber eine palliative Weitfeld-Strahlentherapie der Lunge muss mindestens 4 Wochen vor Tag 1 abgeschlossen sein, ohne dass eine strahlentherapiebedingte Toxizität bestehen bleibt;

7. Angemessene Organfunktion, einschließlich der folgenden:

   Angemessene Knochenmarkreserve: absolute Neutrophilenzahl (segmentiert und bandförmig) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, HGB ≥ 90 g/l; Leber: Bilirubin ≤ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (xULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) & Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0-mal ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen (AST, ALT ≤ 5 XULN ist akzeptabel, wenn die Leber einen Tumorbefall aufweist ); Serum-Kreatinin ≤ 1,5-facher ULN und Kreatin-Clearance ≥ 50 ml/min;

8. Mindestens eine messbare Läsion (nach RECIST1.1). Zu Studienbeginn messbare Läsionen waren definiert als: Nicht-Lymphknotenläsionen mit längstem Durchmesser ≥ 10 mm oder Lymphknotenläsionen mit kurzem Durchmesser ≥ 15 mm, gemessen mittels CT oder MRT. Zur Behandlung messbarer Läsionen sollte keine vorherige regionale Behandlung wie Strahlentherapie durchgeführt werden. Tumorgewebe, das zuvor einer Strahlentherapie unterzogen wurde, sollte während des Untersuchungszeitraums nicht biopsiert werden. Wenn es nur eine messbare Läsion gibt, ist eine Biopsie dieser Läsion möglich, aber die bildgebende Ausgangsuntersuchung dieser Läsion muss mindestens 14 Tage nach der Biopsie durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Osimertinib, Carboplatin, Pemetrexed oder einen der sonstigen Bestandteile des oben genannten Arzneimittels. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Prämedikationen, die für die Behandlung mit einer Carboplatin/Pemetrexed-Dubletten-Chemotherapie erforderlich sind;
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein anderer bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme von Krebs in situ, der einer radikalen Resektion unterzogen wurde und innerhalb von 5 Jahren nicht rezidiviert ist (z. Basalzellkarzinom oder Gebärmutterhalskrebs);
3. Frühere medizinische Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierter interstitieller Erkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung;
4. Jede ungelöste chronische Toxizität ≥ CTCAE-Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie;
5. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung (z. instabile oder unkompensierte Erkrankungen der Atemwege, des Herzens, der Leber oder der Nieren);
6. Hinweise auf andere signifikante klinische Störungen oder Laborbefunde, die es für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen;
7. Schwangerschaft oder Stillzeit;
8. Verwendung von nicht zugelassenen Medikamenten oder Forschungsmedikamenten innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie;
9. Symptomatische Hirnmetastasen.