Venetoclax bei Patienten mit MDS oder AML bei Rückfall nach AHSCT

Einschlusskriterien:

1. Dokumentierter Rückfall des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit Markblasten < 30 % (mit weißen Blutkörperchen (WBC) < 15.000/mm3) nach allohämatopoetischer Stammzelltransplantation.

   Rückfall von MDS oder AML ist definiert als:

   • Zurück zum Prozentsatz der Knochenmarksblasten vor der Behandlung
   • Abnahme von mindestens 50 % von der maximalen Remission
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

4. Der Patient muss eine ausreichende Organfunktion haben:

   • Serum-Kreatinin < 2 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5-facher Obergrenze des Normalwerts
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts oder direktes Bilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln ≥ 2 mg/Tag
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
   • Alkalische Phosphatase ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (wenn > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts, dann sollte die Leberfraktion ≤ 2,5-facher Obergrenze des Normalwerts sein).
5. Patient nicht refraktär gegenüber Thrombozytentransfusionen.

6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen mindestens eine im Protokoll festgelegte Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, beginnend am Studientag 1 bis mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Azacitidin-Dosis.

   Nicht gebärfähig zu sein ist definiert als:

   • Alter > 55 Jahre ohne Menstruation für 12 oder mehr Monate ohne alternative medizinische Ursache, oder
   • Alter ≤ 55 Jahre ohne Menstruation für 12 oder mehr Monate ohne alternative medizinische Ursache UND einem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 IE/L, oder
   • Dauerhafte chirurgische Sterilität (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen negative Ergebnisse für den durchgeführten Schwangerschaftstest haben:

   • Beim Screening mit einer Serumprobe, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels erhalten wurde, und
   • Vor Verabreichung einer Urinprobe, die an Tag 1 von Zyklus 1 entnommen wurde, wenn > 7 Tage seit dem Erhalt der Ergebnisse des Serumschwangerschaftstests vergangen sind.

   Weibliche Probanden, die beim Screening nicht im gebärfähigen Alter sind, benötigen keinen Schwangerschaftstest.

8. Männliche Probanden, die mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen ab der ersten Dosis der Studienmedikation(en) bis mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Azacitidin-Dosis zustimmen, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. die im Protokoll angegebene Empfängnisverhütung zu praktizieren.
9. Der Patient steht für die Dauer der Studie für regelmäßige Blutentnahmen, studienbezogene Bewertungen und ein angemessenes klinisches Management in der behandelnden Einrichtung zur Verfügung.
10. Der Patient hat die Fähigkeit zu verstehen und ist bereit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, in der der Forschungscharakter der Studie angegeben ist.
11. Der Patient kann Kapseln schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine aktive und unkontrollierte Infektion.
2. Der Patient hat eine aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Disease (GVHD).
3. Der Patient erhält mehr als 1 mg/kg/Tag Prednisolon.
4. Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder Umstände, die die Compliance mit der Studie einschränken könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Pankreatitis oder psychiatrische oder soziale Bedingungen, die die Compliance des Patienten beeinträchtigen können.
5. Der Patient nimmt derzeit oder innerhalb von 30 Tagen nach der Erstdosierung des Studienmedikaments an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät teil.
6. Der Patient hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine HIV-bedingte Malignität.
7. Der Patient hat eine klinisch aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
8. Der Patient hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Venetoclax oder Azacitidin.
9. Patientinnen mit einer „derzeit aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, sollten nicht aufgenommen werden. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie eine Therapie für eine frühere Malignität abgeschlossen haben, seit > 5 Jahren frei von früheren Malignomen sind oder nach Einschätzung ihres Arztes ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % aufweisen.
10. Der Patient hat in den 30 Tagen vor der Aufnahme Wachstumsfaktoren wie Erythropoietin alfa (EPO) oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) oder nicht zytotoxische Mittel (einschließlich niedrig dosierter oraler Chemotherapie) erhalten. Bei vorheriger zytotoxischer Behandlung ist ein Intervall von 3 Monaten erforderlich.
11. Der Patient nimmt systemische Steroide ein, die in den 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikamente nicht auf das Äquivalent von ≤ 10 mg/Tag Prednison stabilisiert wurden.
12. Patienten mit klinischem Nachweis einer Leukämie des zentralen Nervensystems.
13. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Operationen oder anderen Eingriffen, die die Absorption oder das Schlucken der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten.
14. Der in eine Dosiseskalationskohorte aufgenommene Proband hat innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren (Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A) erhalten.
15. Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente kontinuierlich einzunehmen und/oder zu vertragen.
16. Die Patientin ist während der geplanten Studiendauer schwanger oder stillt.
17. Das Subjekt hat ein Malabsorptionssyndrom oder einen anderen Zustand, der einen enteralen Verabreichungsweg ausschließt.
18. Fehlende Sozialversicherung.