Anti-CD20-Antikörper zur Behandlung von SLE-PAH

Dies ist eine prospektive, einarmige, monozentrische, explorative klinische Studie zur Bewertung der Wirkung von Rituximab auf das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit SLE-PAH, die gleichzeitig eine stabile medizinische Standardtherapie mit einem prostanoiden Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase 5 ( PDE-5)-Inhibitor und/oder Guanylatcyclase-Stimulatoren.

Zielsetzung. Die Studie konzentriert sich auf die Bewertung des klinischen Ansprechens und der Sicherheitsmaßnahmen im Längsschnitt. Das Hauptziel dieser Studie ist die Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei Patienten mit SLE-PAH. Darüber hinaus wird der Biomarker der Behandlungswirksamkeit mit Rituximab und der pathogenen Autoantikörperantwort bei dieser Erkrankung untersucht.

Studienpopulation. Patienten mit SLE-PAH mit einem mittleren Pulmonalarteriendruck von ≥ 25 mmHg, einem Pulmonalarterienkeildruck von ≤ 15 mmHg und einem pulmonalen Gefäßwiderstand von > 3 WU, gemessen durch Rechtsherzkatheterisierung, werden aufgenommen. Die Diagnose von SLE-PAH sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von systemischem Lupus erythematodes erfahrenen Rheumatologen zusammen mit einem auf PAH spezialisierten Kardiologen bestätigt werden. Beide Spezialisten werden Teil des Studienteams an jedem Standort sein.

Behandlung. Rituximab wird als zwei IV-Infusionen von jeweils 1000 mg im Abstand von zwei Wochen an Tag 0 und Woche 2 verabreicht. Alle Probanden erhalten 40 mg Prednison oral am Abend vor und am Morgen jeder Infusion mit Diphenhydramin und Paracetamol oral 30 bis 60 Minuten vor jeder Infusion von Rituximab. Die Probanden bleiben bei ihrer medizinischen Standardbehandlung.

Es werden 50 förderfähige Fächer angesammelt. Jeder potenzielle Studienteilnehmer muss vor den Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Alle Einschluss- und Ausschlusskriterien müssen zum Zeitpunkt der Rekrutierung vor Erhalt der ersten Rituximab-Dosis (Tag 0, Behandlungsbeginn) erfüllt sein.

Klinische Bewertungen und Probenentnahmen erfolgen regelmäßig bis Woche 24 mit zeitweiliger telefonischer Nachsorge. Das periphere Proteom, die Bulk-RNA-Sequenzierung, die Sequenzierung des gesamten Exoms, das Zytokinprofil und die T/B-Zell-Untergruppen werden in Woche 0 und Woche 24 bewertet. Während dieser Studie werden UE und SUE bewertet, vorausgesetzt, der Proband hat seine Einwilligung nicht widerrufen, um jedes infektiöse Ereignis ≥ Grad 3 unter Verwendung der National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) zu erfassen. Es werden keine zusätzlichen studienbezogenen Daten erhoben.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Veränderung des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR) vom Ausgangswert bis 24 Wochen nach Behandlungsbeginn. Hämodynamische Messungen werden zu Studienbeginn und in Woche 24 bewertet und tragen zum Verständnis der Beziehung zwischen PVR und klinischen Endpunkten bei. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung wird als sekundäres Ergebnismaß bis Woche 24 bewertet und trägt zum Verständnis der Beziehung zwischen PVR und klinischen Endpunkten bei. Der Beginn einer neuen Therapie aufgrund einer Verschlechterung der Erkrankung vor Woche 24 führt zu einem Endpunktbesuch und einer Rechtsherzkatheterisierung vor Beginn der neuen Therapie. Das mechanistische Studienziel ist die Identifizierung von Biomarkern, die mit dem Behandlungsansprechen korrelieren, gemessen anhand der Belastungskapazität (6MWD) und PVR (Rechtsherzkatheterisierung). Vor und nach der Behandlung mit Rituximab werden Proteomik, Sequenzierung des gesamten Exoms, Zytokinprofil, Untergruppen von TB-Zellen und Bulk-RNA-Sequenzierung gemessen. Das andere mechanistische Ziel besteht darin, festzustellen, ob die Biomarker Anti-U1-RNP, Anti-Cardiolipin und andere Autoantikörper sowie die quantitativen Immunglobulinspiegel, einschließlich IgG-Unterklassen, mit dem Ansprechen auf die Behandlung korrelieren, wie durch PVR (Rechtsherzkatheterisierung) gemessen.

Die Gesamtdauer der Studie wird voraussichtlich etwa 3 Jahre betragen.