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Wirksamkeit und Sicherheit von Infliximab bei durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren induzierter Kolitis (iCaD)

22. August 2023 aktualisiert von: Odense University Hospital

Wirksamkeit und Sicherheit von Infliximab bei durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren induzierter Kolitis: eine multinationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie – die iCaD-Studie

Das Ziel dieser klinischen Studie besteht darin, zu beurteilen, ob die frühzeitige Einführung einer biologischen Behandlung mit einem TNF-alpha-Inhibitor (Infliximab) zusätzlich zu Kortikosteroiden bei schwerer Ir-Kolitis/Diarrhoe die Zeit bis zum Erreichen einer Ir-Kolitis/Diarrhö vom Grad ≤ 1 im Vergleich verkürzt auf Kortikosteroide allein bei Patienten, bei denen eine ICI-Behandlung wegen solider Tumoren und unbehandeltem mCTCAE-Durchfall oder Kolitis vom Grad 2–4 vorgesehen ist.

Die Hauptfrage, die beantwortet werden soll, lautet:

• Kann eine frühzeitige Einführung einer biologischen Behandlung mit einem TNF-alpha-Hemmer (Infliximab) zusätzlich zu Kortikosteroiden die Zeit bis zum Auftreten einer Ir-Kolitis/Diarrhoe Grad ≤ 1 im Vergleich zu Kortikosteroiden allein verkürzen?

Die Teilnehmer werden 1:1 randomisiert:

Arm A: Alle Patienten erhalten die gleiche Dosis Methylprednisolon i.v. täglich. Arm B: Patienten, die Arm B zugeordnet sind, erhalten zusätzlich Infliximab i.v. Tag 1 oder 2.

Studienpatienten werden anhand von Blutproben, Stuhlproben und durch Sigmoidoskopie untersucht. Die Verfahren werden vor der Randomisierung und im Rahmen der Nachsorge durchgeführt.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

195

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Dänemark
      • Aalborg, Dänemark
        • Noch keine Rekrutierung
        • Department of Oncology, Aalborg University Hospital
        • Kontakt:
          • Charlotte Aaquist Haslund, MD
      • Odense, Dänemark
        • Rekrutierung
        • Department of Oncology Odense University Hospital
        • Kontakt:
  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich
        • Noch keine Rekrutierung
        • The Royal Marsden Hospital
        • Kontakt:
          • Kate Young, MD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien

  • Unbehandelter Durchfall oder Kolitis vom mCTCAE-Grad 2–4 oder anhaltender Durchfall vom mCTCAE-Grad 2 nach Verabreichung von Loperamid oder einem Äquivalent bei Durchfall vom mCTCAE-Grad ≤ 2
  • Keine Anzeichen einer Dickdarmperforation oder -infektion
  • Alter ≥ 18
  • Versteht die Art und den Zweck der Studie und der Studienabläufe und hat eine Einverständniserklärung unterzeichnet
  • Ist in der Lage, Fragebögen und tägliche Bestandteile des Patiententagebuchs für den Studienzeitraum zu lesen, zu verstehen und auszufüllen
  • Histologisch bestätigte bösartige solide Tumoren
  • Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-CTLA-4, Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1) innerhalb der letzten 12 Wochen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren können als Einzelwirkstoffe oder als Kombinationstherapie mit Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1 verabreicht werden
  • Keine Wahrscheinlichkeit einer Begleitbehandlung (z.B. Abführmittel), mit Ausnahme des Immun-Checkpoint-Inhibitors, der die Kolitis oder den Durchfall verursacht
  • Eine vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist zulässig
  • Die Verwendung von Prednisolon ≤ 10 mg täglich bei Nicht-irAE ist zulässig
  • Diagnostische Untersuchungen einschließlich Screening auf virale Leberinfektionen und QuantiFERON-TB auf Mycobacterium tuberculosis müssen angefordert werden, müssen jedoch vor der Studieneinschreibung nicht gemeldet werden

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung ein negativer Serum- (bevorzugt) oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.

    • Hinweis: Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation hatten, mit Ausnahme derjenigen, die sich zuvor einer Hysterektomie unterzogen hatten. Allerdings gelten Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten an Amenorrhoe leiden, immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorangegangene Chemotherapie, Antiöstrogene, niedriges Körpergewicht, Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

  • Patienten im gebärfähigen/fortpflanzungsfähigen Alter sollten während des Studienbehandlungszeitraums und nach der Studienbehandlung angemessene Verhütungsmaßnahmen gemäß den Festlegungen des Prüfarztes anwenden:

    • für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung oder abhängig von der Dauer der antineoplastischen Behandlung

    • Hinweis: Eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu diesen Methoden gehören:

      • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal)
      • Hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar, implantierbar)
      • Intrauterinpessar (IUP)
      • Intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
      • Beidseitiger Tubenverschluss
      • Vasektomierter Partner
      • Sexuelle Abstinenz

Ausschlusskriterien

  • Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, Kolitis oder Durchfall, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erforderten
  • Vorgeschichte einer wiederkehrenden Darmerkrankung, einschließlich symptomatischer Divertikulose
  • Aktuelle positive Tests auf Clostridium difficile oder eine andere Dickdarminfektion
  • Aktuelle bakterielle Infektion, die eine Antibiotikabehandlung erfordert, oder systemische Pilzinfektion
  • Laufende Antibiotikabehandlung aus irgendeinem Grund
  • Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden innerhalb der letzten vier Wochen vor Studieneinschluss (die tägliche Einnahme von Prednisolon ≤ 10 mg bei Nicht-IRAE-Erkrankungen wird akzeptiert)
  • Gleichzeitige immunbedingte unerwünschte Ereignisse, die immunsuppressive Medikamente jeglicher Art erfordern
  • Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen gegenüber systemischen Kortikosteroiden oder Infliximab
  • Vorgeschichte einer Virushepatitis mit positiver Viruslast, bekanntem unbehandeltem Mycobacterium tuberculosis oder bekannter aktiver Herpes-Zoster-Infektion

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Standardbehandlung: Methylprednisolon
Die Probanden werden am ersten Tag und für mindestens 4 Tage ins Krankenhaus eingeliefert. Es wird akzeptiert, dass teilnehmende Zentren die Probanden ambulant bearbeiten, sofern alle Studienvoraussetzungen erfüllt sind. Methylprednisolon 80 mg intravenös (Körpergewicht 40–80 kg; Methylprednisolon 1 mg/kg bei Körpergewicht < 40 oder > 80 kg) wird vom ersten Tag bis zum mCTCAE-Ir-Kolitis-/Durchfall-Grad ≤ 2 verabreicht und anschließend in orales Prednisolon umgewandelt. Wenn während des Ausschleichens die Ir-Kolitis/Diarrhoe von Grad 2 auf ≥ Grad 3 oder von Grad < 2 auf ≥ Grad 2 ansteigt, wird eine erneute Beurteilung einschließlich diagnostischer Abklärung durchgeführt und der Patient wird auf eine Notfalltherapie mit Infliximab untersucht.
Arzneimittel: Methylprednisolon
Methylprednisolon ist in Durchstechflaschen zu 40 mg erhältlich. Methylprednisolon ist ein Medikament zur Standardbehandlung der ersten Wahl bei Ir-Kolitis oder Durchfall CTCAE-Grad ≥ 3. Die teilnehmenden Standorte stellen die Verfügbarkeit von Methylprednisolon zur Verwendung in der Studie als Teil der Standardversorgung des Krankenhauses sicher.
Arzneimittel: Prednisolon
Prednisolon ist in Tabletten zu 25 oder 5 mg erhältlich. Orale Kortikosteroide werden international als Erstbehandlung bei Ir-Kolitis und Ir-Diarrhoe CTCAE Grad 2 empfohlen [24-27]. Die teilnehmenden Standorte stellen die Verfügbarkeit von Prednisolon zur Verwendung in der Studie als Teil der Standardversorgung der Krankenhäuser sicher.
Experimental: Behandlung mit Infliximab
Infliximab wird am ersten Tag oder spätestens am zweiten Tag (innerhalb von 48 Stunden) verabreicht. Die Infliximab-Infusion wird standardmäßig von geschultem Personal durchgeführt. Eine zweite Dosis Infliximab wird verabreicht, wenn die Ir-Kolitis/der Durchfall an Tag 7 nicht auf Grad ≤ 2 abgeklungen ist. Methylprednisolon 80 mg (Körpergewicht 40–80 kg; Methylprednisolon 1 mg/kg, wenn das Körpergewicht < 40 oder > 80 kg ist). ) intravenös wird vom ersten Tag bis zum mCTCAE-Ir-Kolitis-/Durchfall-Grad ≤ 2 gleichzeitig verabreicht und danach auf orales Prednisolon umgestellt. Die Anfangsdosis von Infliximab beträgt 5 mg/kg. Die Dosierung von Infliximab für Probanden, die eine zweite Infliximab-Dosis erhalten, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Im Falle eines Versagens von Infliximab liegt die Behandlung mit biologischen Immunsuppressiva der zweiten Wahl ebenfalls im Ermessen des behandelnden Arztes.
Arzneimittel: Methylprednisolon
Methylprednisolon ist in Durchstechflaschen zu 40 mg erhältlich. Methylprednisolon ist ein Medikament zur Standardbehandlung der ersten Wahl bei Ir-Kolitis oder Durchfall CTCAE-Grad ≥ 3. Die teilnehmenden Standorte stellen die Verfügbarkeit von Methylprednisolon zur Verwendung in der Studie als Teil der Standardversorgung des Krankenhauses sicher.
Arzneimittel: Prednisolon
Prednisolon ist in Tabletten zu 25 oder 5 mg erhältlich. Orale Kortikosteroide werden international als Erstbehandlung bei Ir-Kolitis und Ir-Diarrhoe CTCAE Grad 2 empfohlen [24-27]. Die teilnehmenden Standorte stellen die Verfügbarkeit von Prednisolon zur Verwendung in der Studie als Teil der Standardversorgung der Krankenhäuser sicher.
Arzneimittel: Infliximab
Infliximab ist in Durchstechflaschen zu 100 mg in pharmazeutischer Form als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich. Die teilnehmenden Standorte stellen die Verfügbarkeit von Infliximab als Teil der Standardversorgung des Krankenhauses für die Verwendung in der Studie sicher.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zeit (Tage) bis zur persistierenden modifizierten CTCAE-Kolitis/Diarrhoe vom Grad ≤ 1.
Zeitfenster: Ab dem ersten Tag einer Ir-Kolitis/Durchfall Grad ≤ 1 in diesem Zeitraum (Zeitraum: sieben Wochen)
Anhaltend ist definiert als Ir-Kolitis/Durchfall Grad ≤ 1 an fünf aufeinanderfolgenden Tagen oder länger ohne Erhöhung der Kortikosteroideinnahme
Ab dem ersten Tag einer Ir-Kolitis/Durchfall Grad ≤ 1 in diesem Zeitraum (Zeitraum: sieben Wochen)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil der Studienteilnehmer mit Ir-Kolitis/Durchfall Grad ≤ 1 nach 72 Stunden.
Zeitfenster: Zeitrahmen: 72 Stunden
Zeitrahmen: 72 Stunden
Anteil der Studienteilnehmer mit anhaltender Ir-Kolitis/Durchfall Grad ≤ 1 nach drei Wochen.
Zeitfenster: Das Ereignis wird ab dem ersten Tag der Ir-Kolitis/Diarrhoe Grad ≤ 1 dieses Zeitraums berechnet (Zeitrahmen: drei Wochen).
Anhaltend ist definiert als Ir-Kolitis/Durchfall Grad ≤ 1 an fünf oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen
Das Ereignis wird ab dem ersten Tag der Ir-Kolitis/Diarrhoe Grad ≤ 1 dieses Zeitraums berechnet (Zeitrahmen: drei Wochen).
Anteil der Studienteilnehmer mit einer kortikosteroidfreien klinischen Remission (Grad ≤ 1 Ir-Kolitis/Durchfall) nach sieben Wochen.
Zeitfenster: Zeitrahmen: sieben Wochen
Zeitrahmen: sieben Wochen
Anteil der Studienteilnehmer, die immunsuppressive Notfallmedikamente benötigen
Zeitfenster: Zeitrahmen: sieben Tage
Arm A (anfänglich nur Kortikosteroid): Infliximab, wenn nach 3 Tagen keine Besserung auf Ir-Kolitis/Durchfall Grad ≤ 2 erfolgt (Zeitrahmen: sieben Wochen); Arm B (anfängliches Infliximab): zweite Dosis Infliximab gemäß der Entscheidung des Arztes, wenn nach sieben Tagen keine Besserung auf Ir-Kolitis/Durchfall vom Grad ≤ 2 erfolgt
Zeitrahmen: sieben Tage
Kumulative Kortikosteroidexposition
Zeitfenster: Zeitrahmen: sieben Wochen
Zeitrahmen: sieben Wochen
Lebensqualität mittels EORTC-QLQ-C30
Zeitfenster: Änderung des Scores vom Ausgangswert bis 3, 12, 24 und 52 Wochen nach der Randomisierung

Zur Beurteilung der Lebensqualität von Krebspatienten wurde ein 30-Punkte-Fragebogen entwickelt. Item 1-28 wird auf einer 4-stufigen Skala von „überhaupt nicht“ bis „sehr sehr“ bewertet. Punkt 29–30 ist eine numerische Bewertungsskala von 1 bis 7 zur Beurteilung der allgemeinen Gesundheit/Lebensqualität. Eins bedeutet sehr schlecht und 7 bedeutet ausgezeichnet.

Maß: Veränderungen der Lebensqualität
Änderung des Scores vom Ausgangswert bis 3, 12, 24 und 52 Wochen nach der Randomisierung
Lebensqualität anhand ausgewählter PRO-CTCAE-Items
Zeitfenster: Änderung des Scores vom Ausgangswert bis 3, 12, 24 und 52 Wochen nach der Randomisierung

Ein 8-Punkte-Fragebogen zur Beurteilung von Darmproblemen. Die Skalen reichen von z. B.:

Ja/Nein Nie/selten/gelegentlich/häufig/fast konstant Keine/leicht/mäßig/schwer/sehr schwer Überhaupt nicht/ein wenig/ein wenig/ein wenig/sehr stark Maßnahme: Veränderungen der Darmsymptome
Änderung des Scores vom Ausgangswert bis 3, 12, 24 und 52 Wochen nach der Randomisierung
Anteil der Studienteilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v5.0
Zeitfenster: Zeitrahmen: 12 Wochen
Zeitrahmen: 12 Wochen
Anteil der Studienteilnehmer mit Kolektomie oder kolitisspezifischer Mortalität
Zeitfenster: Zeitrahmen: sieben Wochen
Zeitrahmen: sieben Wochen

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil der Studienteilnehmer mit erneutem Auftreten von Ir-Kolitis/Durchfall bei anschließender Wiedereinführung von ICI.
Zeitfenster: Zeitrahmen: Bis zu 24 Wochen
Zeitrahmen: Bis zu 24 Wochen
Subgruppenanalysen stratifiziert für Ipilimumab mit ICI für die Zeit (Tage) bis zur persistierenden Ir-Kolitis/Diarrhoe Grad ≤ 1.
Zeitfenster: Woche 3
Anhaltend ist definiert als Ir-Kolitis/Durchfall Grad ≤ 1 an fünf oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen.
Woche 3
Progressionsfreies Überleben, stratifiziert nach Krebsart
Zeitfenster: Zeitrahmen: Zeitdauer vom Beginn der Randomisierung bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt, oder bis zu 24 Monate
Zeitrahmen: Zeitdauer vom Beginn der Randomisierung bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt, oder bis zu 24 Monate
Gesamtüberleben stratifiziert nach Krebsart
Zeitfenster: Zeitrahmen: die Zeitspanne vom Beginn der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Todes oder bis zu 24 Monate
Zeitrahmen: die Zeitspanne vom Beginn der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Todes oder bis zu 24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Odense University Hospital

Mitarbeiter

Royal Marsden NHS Foundation Trust
Aalborg University Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Christina H. Ruhlmann, PhD, Department of Oncology, OUH

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

22. August 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. September 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. September 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. Juni 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Juli 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

17. Juli 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

24. August 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. August 2023

Zuletzt verifiziert

1. August 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • The ICaD Study

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Vor Beginn der Studie wird die Studie unter www.clinicaltrials.gov registriert. Spätestens sechs Monate nach Abschluss der Nachuntersuchung wird ein Studienbericht erstellt und die Daten auf www.clinicaltrials.gov angezeigt. Die Studienergebnisse werden so bald wie möglich, spätestens jedoch ein Jahr nach Ende der Studie, an das Portal des Clinical Trials Information System (CTIS) übermittelt. Darüber hinaus werden die anonymisierten Daten über das Zenodo Open Data Repository (CERN) oder eine gleichwertige öffentliche Datenbank öffentlich zugänglich gemacht.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Spätestens ein Jahr nach Ende des Prozesses.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ICF
  • ANALYTIC_CODE
  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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