TES von Artemether-Lumefantrin für Pf auf den Philippinen im Jahr 2015 (TES)

Im Jahr 2002 änderten die Philippinen ihre Arzneimittelpolitik gegen Malaria auf eine Kombinationsbehandlung, CQ+SP als Erstbehandlung und Artemether-Lumefantrin als Zweitbehandlung. Das Gesundheitsministerium verordnete die Verwendung einer Artemether-Lumefantrin (AL)-Kombination als Zweitlinienmedikament und beschränkte deren Verwendung auf die Behandlung von bestätigtem Plasmodium falciparum, bis eine weitere Studie zu seiner Wirksamkeit durchgeführt wurde, bevor es zur Erstlinienbehandlung wurde. Folglich wurde AL in der überarbeiteten Arzneimittelpolitik von 2009 zum Mittel der ersten Wahl gegen Falciparum-Malaria. Das DOH hat in den letzten sechs Jahren (2002–2007) den Einsatz von AL in den stark endemischen Gebieten des Landes eingeführt und therapeutische Wirksamkeitsstudien (TES) an drei Sentinel-Standorten durchgeführt: Kalinga-Isabela, Palawan und mehreren Provinzen von Mindanao, die eine Wirksamkeit von 97–100 % zeigten. Während CQ+SP Variabilität und abnehmende Wirksamkeit aufwies, lagen die Ergebnisse zwischen 70 % und 95 % (CARAGA-Region). In der Provinz Sultan Kudarat zeigten die Ergebnisse aus den Jahren 2006–2007 eine Wirksamkeit von 90 % für CQ+SP und 96 % für AL bei Falciparum-Malaria.

In der Arzneimittelpolitik von 2009 bleibt Chloroquin (CQ) die primäre Behandlung für P. vivax-Malaria, wobei Primaquin ein Mittel gegen Rückfälle ist. Frühere Studien (1999–2005) in anderen Teilen des Landes haben eine 100-prozentige Wirksamkeit von CQ oder der CQ+PQ-Kombination gezeigt. Im Jahr 2011 wurde jedoch bei einem von 117 aufgenommenen Patienten in Palawan ein erneutes Auftreten der Parasitämie beobachtet. Der letzte TES von AL als Mittel der ersten Wahl bei Falciparum-Malaria erfolgte im Jahr 2007. Diese Studie wird die Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei diesem Parasiten aktualisieren.

STUDIENZIELE Das allgemeine Ziel dieser Studie besteht darin, die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Artemether-Lumefantrin zur Behandlung unkomplizierter P. falciparum-Infektionen in der Provinz Palawan auf den Philippinen im Jahr 2015 zu bewerten.

Die konkreten Ziele sind:

1. Zur Messung der klinischen und parasitologischen Wirksamkeit von Artemether-Lumefantrin (AL) bei Patienten im Alter zwischen > 6 Monaten und 59 Jahren, die an unkomplizierter Falciparum-Malaria leiden, durch Bestimmung des Anteils von Patienten mit frühem Behandlungsversagen (ETF), spätem klinischem Versagen (LTF), spätem parasitologischem Versagen (LPF) oder mit einem angemessenen klinischen und parasitologischen Ansprechen (ACPR) als Wirksamkeitsindikatoren;
2. Um die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zu bewerten;
3. Formulierung von Empfehlungen, die es dem Gesundheitsministerium ermöglichen, fundierte Entscheidungen über die mögliche Notwendigkeit einer Aktualisierung der aktuellen nationalen Richtlinien zur Malariabehandlung zu treffen.

MATERIALEN UND METHODEN. Das Design dieser Überwachungsstudie ist eine einarmige, prospektive Bewertung der klinischen und parasitologischen Reaktion auf eine direkt beobachtete Behandlung von unkompliziertem Falciparum. Personen mit unkomplizierter Malaria, die die Einschlusskriterien für die Studie erfüllten, wurden aufgenommen, vor Ort mit AL behandelt und für einen Zeitraum von 28 Tagen überwacht, wenn sie an Falciparum-Malaria litten. Die Nachsorge bestand aus einem festen Zeitplan mit Kontrollbesuchen und entsprechenden klinischen und Laboruntersuchungen. Basierend auf den Ergebnissen dieser Untersuchungen wurden die Studienpatienten als Therapieversagen (früh oder spät) oder als adäquat ansprechend eingestuft. Der Anteil der Patienten, bei denen während der Nachbeobachtungszeit ein Therapieversagen auftrat, wurde zur Abschätzung der Wirksamkeit des/der Studienmedikament(e) herangezogen. Die Analyse der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) hilft auch dabei, zwischen einem echten Rückfall aufgrund eines Behandlungsversagens und Episoden einer erneuten Infektion zu unterscheiden.

Barangay-Gesundheitspersonal und Barangay-Malaria-Mikroskopiker wurden mobilisiert, um fieberhafte Patienten (Patienten mit einer Körpertemperatur ≥ 37,5 °C) zu rekrutieren. Die untersuchten Personen wurden im Hauptgesundheitszentrum erneut auf Malariasymptome, Körpertemperatur und Gewicht untersucht. Alle Laborverfahren und Tests wurden von geschultem Personal durchgeführt.

STUDIENBEREICH / EINSTELLUNGEN. Die Studie wurde in den Rural Health Units (RHU) von Rizal, Bataraza und Brookes Point durchgeführt. Mehrere Faktoren beeinflussten die Auswahl der Standorte: (a) ausreichende Anzahl von Patienten mit symptomatischem, unkompliziertem P. falciparum; (b) Bereitschaft und Verfügbarkeit des ausgewählten Personals der Gesundheitseinrichtung, an der Studie teilzunehmen und die Arbeit mit Laborräumen zu unterstützen; (c) Zugang der Patienten zur Gesundheitseinrichtung für wöchentliche Nachuntersuchungen; und (d) Bereitschaft des Gemeindegesundheitsbeauftragten (MHO), der Krankenschwester und eines ausgebildeten Medizintechnikers, die Verantwortung für die Durchführung des Weges und die Sicherheit zu übernehmen.

Es wurde versucht, Panglima-Sugala, Tawi-Tawi als TES-Standort einzubeziehen. Das Gesundheitspersonal wurde in Malariamikroskopie und TES-Verfahren geschult. Allerdings wurde für einen Zeitraum von sieben Monaten kein auswertbares Fach eingeschrieben. Es wurde vereinbart, eine begrenzte Umfrage durchzuführen, um die geringe Anzahl von Fällen zu bestätigen. Am Ende wurde beschlossen, die Website zu schließen.

STUDIENTEILNEHMER. Die interessierende Population bestand aus Patienten im Alter zwischen > 6 Monaten und 59 Jahren, bei denen eine unkomplizierte Falciparum-Malaria diagnostiziert wurde, die die Studienklinik aufsuchten und deren Eltern oder Erziehungsberechtigte ihre Einverständniserklärung für die Aufnahme in die Studie abgegeben hatten oder deren Eltern oder Erziehungsberechtigte gegebenenfalls ihre Zustimmung zur Studieneinbeziehung erteilt hatten.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Die Teilnehmer wurden rekrutiert, nachdem die Studie vom RITM Institutional Review Board (IRB) die positive Genehmigung des Protokolls, des Teilnehmerinformationsblatts und der schriftlichen Einverständniserklärung erhalten hatte. Es wurden die vom IRB schriftlich genehmigten Studiendokumentversionen verwendet. Die Studie wurde gemäß den ethischen Richtlinien der Deklaration von Helsinki (Version 2008) und den geltenden Richtlinien von ICH-GCP (E6) durchgeführt. und geltenden Vorschriften des Gesundheitsministeriums von Manila. Die schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers wurde vor der Einschreibung und vor der Einleitung studienspezifischer Verfahren eingeholt. Für potenzielle Teilnehmer unter 18 Jahren wurde diese Zustimmung entweder von einem Elternteil oder einem gesetzlich zugelassenen Erziehungsberechtigten eingeholt. Ein unabhängiger Zeuge war während des Prozesses zur Einholung der Einverständniserklärung eines Teilnehmers oder eines Elternteils/Erziehungsberechtigten, der Analphabeten war, anwesend.