Eine Phase-1/2-Studie zur Bewertung von CHM-2101, einer autologen T-Zelltherapie mit chimären Cadherin-17-Antigenrezeptoren (CAR).

Einschlusskriterien:

• Einzelpersonen können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen.

  1. Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters.

  2. Bestätigte histologische Diagnose eines der folgenden soliden Tumoren gastrointestinalen Ursprungs:

     1. Magenadenokarzinom Hinweis: Nur für Patienten mit Magenadenokarzinom ist eine zentrale Laborbestätigung der CDH17+-Tumorexpression durch IHC (H-Score ≥ 5) erforderlich.
     2. Adenokarzinom des Dickdarms und/oder des Rektums
     3. G1-, G2- und gut differenzierte G3-NETs des Mitteldarms und Hinterdarms (ileal, jejunal, cecal, distales Kolon oder rektal; mit ≤ 55 % Ki67-Expression)
  3. Verfügbarkeit von ungefärbten Tumorgewebe-Objektträgern aus archiviertem Tumorgewebe oder einer neuen Tumorbiopsie, sofern medizinisch machbar. Hinweis: Nur für Patienten mit Magenadenokarzinom ist vor der Aufnahme in die Studie eine Bestätigung von CDH17+ erforderlich.
  4. Sie haben zuvor mindestens eine systemische Krebsbehandlung im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Zustand erhalten, wie in den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definiert. Die Teilnehmer müssen von der FDA zugelassene und verfügbare Behandlungsoptionen erhalten oder abgelehnt haben, einschließlich gezielter Therapien für Krankheitsmutationen oder Antigen-Expressionsstatus.
  5. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 85 Jahre.
  6. Nur für Dosiserweiterung der Phase 1 und Phase 2: Messbare Krankheit gemäß den RECIST v1.1-Kriterien (Hinweis: Eine messbare Krankheit ist für die Dosissteigerung der Phase 1 NICHT erforderlich).
  7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Anhang 1).
  8. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
  9. Keine bekannten Kontraindikationen für Leukapherese, Cyclophosphamid, Fludarabin oder Steroide.

  10. Basis-Laborwerte wie in der folgenden Tabelle dargestellt:

      Mindestlaborwerte für die Beurteilungskriterien des Studieneintrittslabors Weiße Blutkörperchenzahl > 4.000/mm3 Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 Hämoglobin ≥ 10 g/dl Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN Kreatinin-Clearance nach Cockroft-Gault-Gleichung 60 ml/min Sauerstoffsättigung ≥ 92 % der Raumluft Albumin ≥ 3 g/dl

  11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %.
  12. Seronegativ für das humane Immundefizienzvirus (HIV) durch Antigen-/Antikörpertests (Ag/Ab).
  13. Seronegativ für Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus.
  14. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
  15. Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis CHM-2101 auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten.

Als gebärfähig gilt, wenn sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder, bei Frauen, nicht länger als 1 Jahr frei von der Menstruation waren.

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien:

Personen werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen.

1. Vorherige Behandlung mit CDH17-zielgerichteten Therapien.
2. Ungelöste Toxizitäten aus der vorherigen Therapie mit Ausnahme chronischer Toxizität, die nicht größer als Grad 1 ist und > 30 Tage stabil ist (Hinweis: Alopezie jeglichen Grades ist kein Ausschluss).
3. Unkontrollierte Anfallsaktivität und/oder bekannte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).
4. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen zurückzuführen sind, deren chemische oder biologische Zusammensetzung dem Studienwirkstoff ähnelt.
5. Unkontrollierter Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder andere Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. „Unkontrolliert“ ist definiert als ein Krankenhausaufenthalt, Kortikosteroide oder eine chronische Medikamentenerhöhung (Dosierung oder Häufigkeit) innerhalb der letzten 6 Monate.
6. Leberbeteiligung ≥ 50 %.
7. Aktive Infektion, die orale oder intravenöse Antibiotika erfordert.
8. Aktuelle Diagnose eines Pleuraergusses, einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer Herzinsuffizienz gemäß der Klassifikation der Herzinsuffizienz der Klassen III oder IV der New York Heart Association.
9. Laufende Behandlung mit systemischer Kortikosteroidtherapie in Dosen von Prednison ≥ 20 mg/Tag oder Äquivalent (niedrigere Dosen der Kortikosteroidtherapie sind bis 7 Tage vor der Leukapherese zulässig).
10. Keine vorherige maligne Erkrankung innerhalb von 5 Jahren, mit Ausnahme von nicht-melanomatösem Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde
11. Sie stillen derzeit oder planen, innerhalb von 9 Monaten nach Studieneinschreibung schwanger zu werden.
12. Jede andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Krankheit oder andere komorbide Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie kontraindizieren würde.