Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit von MEDI-545 in mehreren Dosen bei erwachsenen Patienten mit Dermatomyositis oder Polymyositis

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Erwachsene, die zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 18 Jahre alt sind;
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten oder des gesetzlichen Vertreters des Patienten vor Erhalt von Studienmedikation oder Beginn von Studienverfahren;
• Wahrscheinliche oder eindeutige PM oder DM gemäß den Kriterien von Bohan und Peter (Bohan, 1975);
• Bei PM-Patienten Dokumentation eines Muskelbiopsie-Ergebnisses, das mit der PM-Diagnose übereinstimmt;
• Alle Patienten, einschließlich derjenigen mit DM, müssen mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllen:
• Kraft in MMT größer ≥ 80/150, aber ≤ 125/150 unter Verwendung des MMT-8-Muskelgruppentests;
• Bewertung der globalen Aktivität des Patienten durch visuelle Analogskala (VAS) ≥ 2,0 cm auf einer 10-cm-Skala, die Teil von CLINHAQ ist;
• Physician Global Activity Assessment by VAS ≥ 2,0 cm auf einer 10-cm-Skala, die als Teil von MDAAT enthalten ist;
• CLINHAQ-Behinderungsindex ≥ 0,25;
• Bewertung der globalen extramuskulären Aktivität ≥ 1,0 cm auf einer 10-cm-VAS-Skala (dieses Maß ist die zusammengesetzte Bewertung des Arztes und basiert auf Bewertungen der Aktivitätswerte auf den konstitutionellen, kutanen, skelettalen, gastrointestinalen, pulmonalen und kardiovaskulären Skalen des MDAAT;
• Patienten mit PM müssen eine Erhöhung der Serum-CK oder -Aldolase auf mindestens das 1,3-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder der Serum-CK oder -Aldolase aufweisen, die mindestens 2-mal höher ist als der niedrigste Wert des Patienten seit der Diagnose;
• Patienten mit DM müssen entweder eine erhöhte CK oder Aldolase wie oben (gemäß Einschlusskriterium Nr. 6) oder andere Labornachweise für eine aktive Myositis aufweisen. Dies könnte entweder ein abnormales Signal im Skelettmuskel-MRT umfassen, das auf eine Entzündung hindeutet, oder ein Elektromyogramm, das eine Reizbarkeit der Muskelmembran (z. B. Fibrillationspotentiale, positive scharfe Wellen, komplexe wiederholte Entladungen) und kurzzeitige, kleine Amplitude, polyphasische Aktionspotentiale der motorischen Einheit zeigt;
• Für Patienten, die in die Dosiskohorten 1.2, 3A und 4 randomisiert wurden: Median-fache Überexpression der Top 25 Typ-I-IFN-induzierbaren Gene von mindestens dem Vierfachen im Vollblut zum Zeitpunkt des Screenings; Für Patienten, die in Dosiskohorte 3B randomisiert wurden: geringe oder negative Expression von Typ-I-IFN-induzierbaren Genen;
• Sexuell aktive Frauen, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (einschließlich Tubenligatur) oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause, müssen eine wirksame Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anwenden (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler oder implantierter Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe, Abstinenz). und steriler Sexualpartner) zusätzlich zur Verwendung von Kondomen (Kondome für Männer oder Frauen mit Spermizid) vom Screening bis zum Ende der Studie. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Sexuell aktive Männer müssen, sofern sie nicht chirurgisch sterilisiert sind, ebenfalls zwei wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden (Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) und diese Vorsichtsmaßnahmen vom Studientag 0 bis zum Ende der Studie anwenden;
• Fähigkeit, den Studienzeitraum einschließlich Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 350 Tagen zu absolvieren; Und
• Bereit, während der Studie auf andere Formen der experimentellen Behandlung zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Erhalt von MEDI-545 in einer früheren klinischen Studie oder vorherige Randomisierung in die Studie;
• Vorgeschichte von Allergien oder Reaktionen auf einen Bestandteil der Formulierung des Studienarzneimittels;
• Einschlusskörpermyositis, krebsassoziierte Myositis, Myositis im Zusammenhang mit einer anderen Bindegewebserkrankung, umweltbedingte Myositis oder medikamentenbedingte Myopathie;
• Eine Vorgeschichte oder eine Familiengeschichte von nicht entzündlicher Myopathie, Skapulaflügeln, Atrophie oder Hypertrophie der Wadenmuskulatur;
• Erhalt von Prednison > 35 mg/Tag (oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 0;
• Erhalt der folgenden Dosierungen von Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 0: Hydroxychloroquin > 600 mg/Tag, Mycophenolatmofetil > 3 g/Tag, Methotrexat > 25 mg/Woche, Azathioprin > 3 mg/kg/Tag oder eine beliebige Dosis von Cyclophosphamid B. Cyclosporin oder Thalidomid;
• Innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 0 schwankende Dosen von Malariamitteln, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid oder Azathioprin oder innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 0 schwankende Dosen von Kortikosteroiden erhalten haben;
• Leflunomid > 20 mg/Tag in den 6 Monaten vor Studientag 0 erhalten haben;
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 0 oder mit biologischen Therapien (z. B. Rituximab) innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des biologischen Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Studientag 0;
• Nach Ansicht des Prüfarztes Nachweis einer klinisch signifikanten aktiven Infektion, einschließlich anhaltender chronischer Infektion, innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 0;
• Eine Vorgeschichte einer schweren Virusinfektion, wie von den Ermittlern beurteilt, einschließlich schwerer Infektionen von entweder CMV oder der Herpesfamilie, wie disseminierter Herpes, Herpes-Enzephalitis, ophthalmischer Herpes;
• Herpes zoster ≤ 3 Monate vor Studientag 0;
• Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus oder HIV-1 oder HIV-2 oder einer aktiven Infektion mit Hepatitis A, wie durch Testergebnisse beim Screening festgestellt;
• Impfung mit attenuierten Lebendviren innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 0;
• Schwangerschaft (sexuell aktive Frauen, es sei denn, sie sind chirurgisch steril oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause, müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vor der Verabreichung des Studienmedikaments am Studientag 0 haben);
• Stillende oder stillende Frauen;
• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch < 1 Jahr vor Studientag 0;
• Vorgeschichte von Krebs, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, das mehr als 1 Jahr vor Studientag 0 mit offensichtlichem Erfolg mit einer kurativen Therapie behandelt wurde;
• Vorgeschichte einer aktiven tuberkulösen Infektion;
• Anamnestische latente tuberkulöse Infektion oder neu positiver TB-Hauttest (Reaktion definiert als ≥ 10 mm Durchmesser, wenn keine systemische immunsuppressive Medikation oder ≥ 5 mm, wenn systemische immunsuppressive Medikation verabreicht wird) ohne Abschluss einer angemessenen Behandlung oder laufenden prophylaktischen Therapie;
• Gerinnungsstörungen in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes Haut- oder Muskelbiopsien kontraindizieren würden;
• Geplanter elektiver chirurgischer Eingriff ab dem Zeitpunkt des Screenings bis zum Studientag 196;

• Bei Screening-Bluttests (muss innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 0 erfolgen) einer der folgenden:

  • Serumkreatinin > 4,0 mg/dl,
  • Neutrophile < 1.500/mm3,
  • Thrombozytenzahl < 50.000/mm3;
• Vorgeschichte einer Krankheit, Anzeichen einer aktuellen Krankheit (außer DM oder PM), Befunde bei der körperlichen Untersuchung oder Laboranomalien, die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors die Sicherheit des Patienten in der studieren oder die Analyse der Studie verwirren; oder
• Jeder Mitarbeiter des Forschungszentrums, der an der Durchführung der Studie beteiligt ist.