Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Diabetes mellitus: Früherkennung und Behandlung (CERT-Projekt): Eine Pilotstudie

Einschlusskriterien

• Teilnehmer unter ICI, die wegen einer neu diagnostizierten CIADM an die Endokrinologie überwiesen werden, werden eingeschlossen, sofern sie sich innerhalb von 12 Monaten nach der letzten ICI-Dosis befinden und folgende Kriterien erfüllen:

  • Neu aufgetretener Diabetes ≥ 200 mg/dl und/oder HbA1c ≥ 6,5 ODER
  • Verschlechterte glykämische Kontrolle: Insulinbedarf laut Einschätzung des Klinikers (Nüchternglukose oder durchschnittliche Glukose im CGM >20 % und/oder HbA1c >0,5 % im Vergleich zum Zeitpunkt vor ICI-Anwendung) UND/ODER
  • Bei Vorliegen einer DKA/HHS: Einschluss innerhalb von 6 Wochen nach Auftreten UND
  • Nachweisbarer zufälliger C-Peptid-Wert von 0,2–1 ng/ml bei einer Blutglukose von 145 mg/dl
• Alter ≥ 18 Jahre. Da aktuell keine Daten zu unerwünschten Ereignissen bei der Anwendung von Infliximab in Kombination mit Teilnehmern <18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, wie nachfolgend definiert:

Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/µl, Thrombozyten ≥ 100.000/µl, Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN) der Institution, AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionelle ULN, Kreatinin ≤ institutionelle ULN

Herzejektionsfraktion > 50 %

• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen Krebserkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes nicht beeinträchtigt, sind für diese Studie zugelassen.
• Genehmigte Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Kontrazeption (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva sowie Kondome plus Spermizid. Sexuelle Abstinenz während der gesamten Studiendauer und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; periodische Enthaltsamkeit, die Kalendermethode und der Coitus interruptus sind jedoch keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben, muss sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Verhütungsmittel vor der Studie, während der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Infliximab-Gabe zustimmen.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

• Teilnehmer, die bereits aufgrund von vorbestehendem Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mit Insulin behandelt werden.
• Teilnehmer mit nicht nachweisbaren C-Peptid-Werten, d. h. <0,2 bei einer Blutglukose von 145 mg/dl oder höher.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Bei Teilnehmern mit HCV-Infektion, die derzeit behandelt werden, sind sie zugelassen, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von aktiver TB oder latenter TB werden ausgeschlossen.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte jeglicher NYHA-Klasse Herzinsuffizienz oder Ejektionsfraktion <50 % werden ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die supraphysiologische Dosen von Steroiden benötigen, d. h. Prednison >10 mg Äquivalent zum Zeitpunkt des Studieneintritts, werden ausgeschlossen.
• Teilnehmer mit ICI-induzierter Hepatitis und Myokarditis werden ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund vorheriger Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten ≥ Grad 2), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen für CIADM erhalten.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegenüber Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Infliximab oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen.
• Erforderlich: Alle in Abschnitt 5.7 definierten Begleitmedikamente werden ausgeschlossen.
• Teilnehmer mit unkontrollierter Begleiterkrankung: aktive Infektion/Sepsis.
• Mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Teilnehmer unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie zugelassen.
• Teilnehmer mit psychischen Erkrankungen/sozialen Umständen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, das sekundär zur Behandlung der Mutter mit Infliximab auftreten kann. Das Stillen sollte eingestellt werden, wenn die Mutter mit Infliximab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.