El papel de bevacizumab en el tratamiento de la necrosis por radiación en niños con tumores del sistema nervioso central

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 1 y < 25 años al momento del diagnóstico
• Intervalo de radioterapia de al menos 4 semanas y no más de 1 año
• Deterioro neurológico (signos de vías largas, signos de nervios craneales o ataxia) compatible con necrosis por radiación
• Imagen de resonancia magnética con hallazgos consistentes con necrosis por radiación según lo confirmado por el radiólogo del estudio
• El sitio de la craneotomía o de la biopsia intracraneal debe estar adecuadamente cicatrizado, sin drenaje ni celulitis, y la craneoplastia subyacente debe aparecer intacta al momento de ingresar al estudio.
• Han transcurrido más de 28 días desde el último procedimiento quirúrgico (incluyendo biopsia, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad del cuerpo)
• Rendimiento de Lansky o Karnofsky > 40%
• Los pacientes pueden estar tomando esteroides al ingresar al estudio

• Función adecuada del órgano definida como:

  • Neutrófilos absolutos periféricos (ANC) >/= 1000/unidades/litro (uL)
  • Recuento de plaquetas >/= 50.000/ul
  • Hemoglobina >/= 9.0 gm/dL (transfusión permitida)

  • Función de coagulación adecuada definida como:

    • Tiempo de protrombina (PT)/Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT)

  • Función Renal Adecuada definida como:

    • Creatinina sérica /= 60 mL/min/1,73m2;

  • Función hepática adecuada definida como:

    • Bilirrubina total
    • Alanina amniotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)
  • Intervalo QT corregido (QTc) dentro del rango normal para la edad;

  • Función Pulmonar Adecuada definida como:

    • Saturación de oxígeno en el aire de la habitación > 90 % a una altitud > 5000 pies, o > 93 % < 5000 pies
• Quimioterapia: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia previa antes de ingresar al estudio. Deben haber transcurrido tres (3) semanas desde la administración de la quimioterapia previa.
• Agentes biológicos: Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia con un anticuerpo monoclonal
• Trasplante de células madre: los pacientes que se hayan sometido previamente a un trasplante de células madre no serán excluidos del estudio siempre que se demuestre una reserva de médula adecuada (consulte los parámetros hematológicos).
• Para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo en suero negativa antes de la inscripción
• Los pacientes que ingresan a este estudio y sus parejas sexuales que están en edad fértil deben aceptar usar una forma efectiva de anticoncepción durante la participación en este estudio.
• Consentimiento informado por escrito y asentimiento según lo requerido por las pautas institucionales

Criterio de exclusión:

1. Exclusiones específicas de la enfermedad

   •Evidencia de hemorragia reciente (menos de 2 semanas) en la resonancia magnética del cerebro posoperatoria. Sin embargo, los pacientes con presencia clínicamente asintomática de hemosiderina, cambios hemorrágicos en resolución relacionados con la cirugía y presencia de hemorragia punteada en el tumor pueden ingresar al estudio.

2. Exclusiones médicas generales

   • Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para ingresar al estudio:
   • Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento
   • Esperanza de vida de menos de 12 semanas.
   • Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las tres (3) semanas o radiación dentro de las cuatro (4) semanas. Los pacientes no pueden recibir agentes quimioterapéuticos adicionales durante este estudio.
   • Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas posteriores a la primera infusión de este estudio) o participación planificada en un estudio experimental de medicamentos que no sea un estudio de cáncer de bevacizumab patrocinado por Genentech
   • Segunda neoplasia maligna activa, que no sea de células basales superficiales y de células escamosas superficiales (piel), o carcinoma in situ del cuello uterino en los últimos cinco años.

3. Exclusiones específicas de bevacizumab

   • Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como por encima del rango normal publicado para la edad y la altura)
   • Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor según la New York Heart Association (NYHA)
   • Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 12 meses anteriores al día 1
   • Sin antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio
   • Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1; Antecedentes de hemoptisis (mayor o igual a 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro de 1 mes antes del Día 1
   • Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
   • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
   • Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al Día 1
   • Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al día 1
   • Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea que no cicatriza
   • Proteinuria demostrada por una proporción de proteína creatinina en orina (UPC) mayor o igual a 1,0 en la selección
   • Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab
   • Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia. Uso de medios anticonceptivos efectivos (hombres y mujeres) en sujetos en edad fértil