Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Umstellung auf lang wirkendes Cabotegravir plus lang wirkendes Rilpivirin von der aktuellen antiretroviralen Behandlung bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen

Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt (oder ≥ 19 Jahre, wenn dies von den örtlichen Aufsichtsbehörden vorgeschrieben ist) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Muss mindestens 6 Monate vor dem Screening ein ununterbrochenes aktuelles Regime (entweder das anfängliche oder das zweite ARV-Regime) einnehmen. Jeder vorherige Wechsel, definiert als Wechsel eines einzelnen Medikaments oder mehrerer Medikamente gleichzeitig, muss aus Gründen der Verträglichkeit/Sicherheit, des Zugangs zu Medikamenten oder der Zweckmäßigkeit/Vereinfachung erfolgt sein und darf NICHT aufgrund eines Behandlungsversagens (HIV-1-RNA ≥ 400 c/ml).
• Zu den akzeptablen stabilen (anfänglichen oder zweiten) ARV-Therapien vor dem Screening gehören 2 NRTIs plus: INI mit Ausnahme von ABC/DTG/3TC (entweder die anfängliche oder zweite cART-Therapie); NNRTI (entweder die anfängliche oder zweite cART-Therapie); geboosterter PI (oder ungeboostertes Atazanavir [ATV]) (muss entweder das initiale cART-Regime sein oder ein historischer Wechsel innerhalb der Klasse ist aus Sicherheits-/Verträglichkeitsgründen zulässig) Die Zugabe, Entfernung oder Umstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von HIV verwendet wurden basierend auf den antiretroviralen Eigenschaften des Medikaments stellt eine Änderung der ART dar, mit den folgenden begrenzten Ausnahmen: Historische Änderungen in der Formulierung von ART-Medikamenten oder Booster-Medikamenten stellen keine Änderung des ART-Regimes dar, wenn die Daten ähnliche Expositionen und Wirksamkeiten stützen und die Änderung haben muss mindestens 3 Monate vor dem Screening gewesen sein; Die frühere perinatale Anwendung eines NRTI, wenn er zusätzlich zu einer laufenden HAART verabreicht wird, wird nicht als Änderung des ART-Regimes betrachtet; Eine Änderung des Dosierungsschemas des gleichen Arzneimittels von zweimal täglich auf einmal täglich wird nicht als Änderung des ART-Schemas angesehen, wenn die Daten eine ähnliche Exposition und Wirksamkeit stützen.
• Dokumentierter Nachweis von mindestens zwei Plasma-HIV-1-RNA-Messungen <50 c/ml in den 12 Monaten vor dem Screening: eine innerhalb des Zeitfensters von 6 bis 12 Monaten und eine innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
• Plasma-HIV-1-RNA < 50 c/ml beim Screening;

• Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (wie durch einen negativen Serumtest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) beim Screening und einen negativen Urin-hCG-Test bei der Randomisierung bestätigt), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft :

  1. Nicht reproduktives Potenzial definiert als: Frauen vor der Menopause mit einer der folgenden Eigenschaften: Dokumentierte Tubenligatur; Dokumentierter hysteroskopischer Eileiterverschluss mit Nachsorge; Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses; Hysterektomie; Dokumentierte bilaterale Oophorektomie; Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Östradiolspiegel im Einklang mit der Menopause. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um den postmenopausalen Status vor der Aufnahme in die Studie bestätigen zu können.
  2. Fortpflanzungspotenzial und stimmt den in der modifizierten Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter (FRP) aufgeführten Optionen ab 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation und bis 30 Tage vor der ersten Dosis von zu Studienmedikation während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach Absetzen aller oralen Studienmedikationen und für mindestens 52 Wochen nach Absetzen von CAB LA und RPV LA. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• In der Lage, eine unterzeichnete informierte Einwilligung zu erteilen, die die Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst. Berechtigte Probanden oder ihre Erziehungsberechtigten (und die nächsten Angehörigen, falls vor Ort erforderlich) müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, bevor protokollspezifische Bewertungen durchgeführt werden. Die Registrierung von Probanden, die nicht in der Lage sind, eine direkte Einverständniserklärung abzugeben, ist optional und basiert auf den lokalen gesetzlichen/behördlichen Anforderungen und der Machbarkeit des Standorts zur Durchführung von Protokollverfahren.
• In Frankreich eingeschriebene Personen müssen einer Sozialversicherungskategorie angehören oder Anspruch auf eine solche haben.
• Alle an der Studie teilnehmenden Probanden sollten über sicherere Sexualpraktiken beraten werden, einschließlich der Verwendung und des Nutzens/Risikos wirksamer Barrieremethoden (z. B. Kondome für Männer) und über das Risiko einer HIV-Übertragung auf einen nicht infizierten Partner.

Ausschlusskriterien:

• Innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening und nach bestätigter Suppression auf < 50 c/ml bei aktuellem ART-Schema jede Plasma-HIV-1-RNA-Messung ≥ 50 c/ml
• Innerhalb des Zeitfensters von 6 bis 12 Monaten vor dem Screening und nach bestätigter Suppression auf < 50 c/ml, jede Plasma-HIV-1-RNA-Messung > 200 c/ml oder 2 oder mehr Plasma-HIV-1-RNA-Messungen ≥ 50 c/ml
• Jeder Medikamentenurlaub während des Zeitfensters zwischen dem Beginn der ersten HIV-ART und 6 Monate vor dem Screening, außer für kurze Zeiträume (weniger als 1 Monat), in denen die gesamte ART aufgrund von Verträglichkeits- und/oder Sicherheitsbedenken gestoppt wurde
• Jeder Wechsel zu einem Zweitlinienregime, definiert als Wechsel eines einzelnen Medikaments oder mehrerer Medikamente gleichzeitig, aufgrund eines virologischen Therapieversagens (definiert als bestätigte Plasma-HIV-1-RNA-Messung ≥ 400 c/ml nach anfänglicher Suppression auf < 50 c/ ml während einer HIV-Erstlinientherapie)
• Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin, (ABC/DTG/3TC) als aktuelles ART-Schema
• Eine Vorgeschichte der Anwendung eines beliebigen Regimes, das nur aus einer einzigen NNRTI-Therapie (auch wenn nur für die peripartale Behandlung) oder nur einer einzigen oder zweifachen NRTI-Therapie vor Beginn der cART besteht
• Probanden, die derzeit an einer anderen interventionellen Studie teilnehmen oder voraussichtlich für eine andere Interventionsstudie ausgewählt werden
• Frauen, die schwanger sind, stillen oder planen, während der Studie schwanger zu werden oder zu stillen
• Jeder Hinweis auf eine aktive Center for Disease Control and Prevention (CDC)-Erkrankung im Stadium 3 [CDC, 2014], außer kutanes Kaposi-Sarkom, das keine systemische Therapie erfordert, und historische oder aktuelle CD4-Zellzahlen von weniger als 200 Zellen/mm^3
• Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung
• Jeder bereits bestehende körperliche oder geistige Zustand (einschließlich Substanzgebrauchsstörungen), der nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, den Dosierungsplan und/oder die Protokollauswertungen einzuhalten, oder der die Sicherheit des Probanden gefährden kann.
• Probanden, bei denen vom Prüfarzt ein hohes Anfallsrisiko festgestellt wurde, einschließlich Probanden mit einer instabilen oder schlecht kontrollierten Anfallserkrankung. Ein Proband mit Anfällen in der Vorgeschichte kann für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass das Risiko eines erneuten Anfalls gering ist. Alle Fälle mit Anfällen in der Vorgeschichte sollten vor der Anmeldung mit dem medizinischen Monitor besprochen werden
• Alle Probanden werden auf Syphilis (rapid plasma reagin [RPR]) untersucht. Patienten mit unbehandelter Syphilis-Infektion, definiert als positive RPR ohne eindeutige Dokumentation der Behandlung, sind ausgeschlossen. Patienten mit einem serofasten RPR-Ergebnis (Andauern eines reaktiven nicht-treponemalen Syphilis-Tests) trotz adäquater Therapie in der Vorgeschichte und ohne Anzeichen einer erneuten Exposition können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden. Patienten mit einem positiven RPR-Test, die nicht behandelt wurden, können mindestens 30 Tage nach Abschluss der Antibiotikabehandlung gegen Syphilis erneut untersucht werden
• Personen, die nach Einschätzung des Ermittlers ein erhebliches Suizidrisiko darstellen. Die jüngste Geschichte des Suizidverhaltens und/oder der Suizidgedanken des Probanden sollte bei der Bewertung des Suizidrisikos berücksichtigt werden
• Das Subjekt hat eine Tätowierung oder einen anderen dermatologischen Zustand, der über der Gesäßregion liegt, was die Interpretation von Reaktionen an der Injektionsstelle beeinträchtigen kann
• Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) basierend auf den Testergebnissen beim Screening auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc), Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs) und HBV-DNA wie folgt : • Probanden, die positiv für HBsAg sind, werden ausgeschlossen;
• Probanden, die negativ für Anti-HBs, aber positiv für Anti-HBc (negativer HBsAg-Status) und positiv für HBV-DNA sind, sind ausgeschlossen
• Asymptomatische Personen mit einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) werden nicht ausgeschlossen, die Prüfärzte müssen jedoch sorgfältig prüfen, ob eine für die HCV-Infektion spezifische Therapie erforderlich ist; Patienten, die voraussichtlich innerhalb von 12 Monaten eine HCV-Behandlung benötigen, müssen ausgeschlossen werden. (Die HCV-Behandlung in der Studie kann nach Woche 48 nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor zugelassen werden.) Probanden mit HCV-Co-Infektion wird die Zulassung zu Phase-3-Studien gewährt, wenn: Leberenzyme die Zulassungskriterien erfüllen; Die HCV-Krankheit wurde angemessen untersucht, ist nicht fortgeschritten und erfordert vor dem Besuch in Woche 48 keine Behandlung. Zusätzliche Informationen (wo verfügbar) zu Patienten mit HCV-Koinfektion beim Screening sollten Ergebnisse von Leberbiopsien, Fibroscan, Ultraschall oder anderen Fibroseuntersuchungen, Vorgeschichte von Zirrhose oder anderen dekompensierten Lebererkrankungen, vorherige Behandlung und Zeitplan/Plan für HCV umfassen Behandlung. Für den Fall, dass aktuelle Biopsie- oder Bildgebungsdaten nicht verfügbar oder nicht schlüssig sind, wird der Fib-4-Score verwendet, um die Eignung zu überprüfen: Fib-4-Score > 3,25 ist ein Ausschlusskriterium; Fib-4-Scores 1,45 - 3,25 erfordern die Konsultation eines medizinischen Monitors Fibrose 4-Score-Formel: (Alter x AST) / (Thrombozyten x (sqr [ALT])
• Instabile Lebererkrankung (wie durch eine der folgenden Definitionen definiert: Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltende Gelbsucht oder Zirrhose), bekannte Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine ​​oder anderweitig stabil). chronische Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes)
• Leberzirrhose in der Anamnese mit oder ohne virale Hepatitis-Koinfektion.
• Anhaltende oder klinisch relevante Pankreatitis
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, definiert durch Anamnese/Beweis von dekompensierter Herzinsuffizienz, symptomatischer Arrhythmie, Angina/Ischämie, Koronararterien-Bypassoperation (CABG) oder perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) oder jeder klinisch signifikanten Herzerkrankung
• Anhaltende Malignität außer kutanem Kaposi-Sarkom, Basalzellkarzinom oder reseziertem, nicht-invasivem kutanem Plattenepithelkarzinom oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie; Andere lokalisierte Malignome erfordern eine Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem medizinischen Monitor der Studie für die Aufnahme des Probanden vor der Randomisierung
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen oder dazu führen kann, dass der Patient die Studienmedikation nicht erhalten kann
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Allergien oder Unverträglichkeiten gegenüber den Studienmedikamenten oder ihren Bestandteilen oder Medikamenten ihrer Klasse. Wenn Heparin während der PK-Probenahme verwendet wird, dürfen darüber hinaus keine Probanden mit einer Vorgeschichte von Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie aufgenommen werden
• Aktueller oder erwarteter Bedarf an chronischer Antikoagulation mit Ausnahme der Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (≤ 325 mg).
• Jeder Nachweis einer primären Resistenz basierend auf dem Vorhandensein einer größeren bekannten INI- oder NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutation, mit Ausnahme von K103N, (International AIDS Society [IAS]-USA, 2015) durch ein historisches Resistenztestergebnis.
• Jede verifizierte Laboranomalie Grad 4. Ein einzelner Wiederholungstest ist während der Screening-Phase erlaubt, um ein Ergebnis zu verifizieren
• Jegliche akute Laboranomalie beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie einer Prüfsubstanz ausschließen würde
• Das Subjekt hat eine geschätzte Kreatin-Clearance von <50 ml/min pro 1,73 m^2 gemäß der CKDEPI-Methode
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 3 × ULN Exposition gegenüber einem experimentellen Medikament oder experimentellen Impfstoff innerhalb von entweder 30 Tagen, 5 Halbwertszeiten des Testmittels oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung des Testmittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Tag 1 dieser Studie;
• Behandlung mit einem der folgenden Mittel innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening: Strahlentherapie; zytotoxische Chemotherapeutika; Tuberkulosetherapie mit Ausnahme von Isoniazid (Isonicotinylhydrazid, INH); Antikoagulanzien; Immunmodulatoren, die die Immunantwort verändern, wie chronische systemische Kortikosteroide, Interleukine oder Interferone. Hinweis: Betreffs mit Kurzbegriff (z.B. ≤ 21 Tage) systemische Behandlung mit Kortikosteroiden; topische, inhalative und intranasale Kortikosteroide sind für die Registrierung geeignet.
• Behandlung mit einem immuntherapeutischen HIV-1-Impfstoff innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening
• Behandlung mit einem beliebigen Wirkstoff, außer anerkannter ART wie oben erlaubt, mit dokumentierter Aktivität gegen HIV-1 innerhalb von 28 Tagen nach Studientag 1
• Verwendung von Medikamenten, die mit Torsade de Pointes in Verbindung gebracht werden.
• Aktuelle oder Vorgeschichte von Etravirin (ETR)
• Aktuelle Anwendung von Tipranavir/Ritonavir oder Fosamprenavir/Ritonavir
• Probanden, die verbotene Medikamente erhalten und nicht bereit oder nicht in der Lage sind, auf ein alternatives Medikament umzusteigen.