Studio che valuta l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del passaggio a cabotegravir a lunga durata d'azione più rilpivirina a lunga durata d'azione dall'attuale regime antiretrovirale in adulti con infezione da HIV-1 soppressa virologicamente

Criterio di inclusione:

• Di età pari o superiore a 18 anni (o ≥19 se richiesto dalle agenzie di regolamentazione locali), al momento della firma del consenso informato.
• Deve essere in regime di corrente ininterrotta (il regime iniziale o il secondo regime ARV) per almeno 6 mesi prima dello screening. Qualsiasi passaggio precedente, definito come un cambiamento di un singolo farmaco o di più farmaci contemporaneamente, deve essersi verificato per tollerabilità/sicurezza, accesso ai farmaci o convenienza/semplificazione e NON deve essere stato effettuato per fallimento del trattamento (HIV-1 RNA ≥ 400 c/ml).
• Regimi ARV stabili accettabili (iniziale o secondo) prima dello screening includono 2 NRTI più: INI con l'eccezione di ABC/DTG/3TC (il regime iniziale o il secondo regime cART); NNRTI (il regime iniziale o il secondo regime cART); (o atazanavir [ATV] non potenziato) (deve essere il regime cART iniziale o uno storico passaggio all'interno della classe è consentito a causa della sicurezza/tollerabilità) L'aggiunta, la rimozione o il passaggio di uno o più farmaci che sono stati usati per trattare l'HIV basato sulle proprietà antiretrovirali del farmaco costituisce un cambiamento nella ART con le seguenti limitate eccezioni: I cambiamenti storici nelle formulazioni dei farmaci ART o dei farmaci di richiamo non costituiranno un cambiamento nel regime ART se i dati supportano esposizioni ed efficacia simili e il cambiamento deve avere stato almeno 3 mesi prima dello screening; L'uso perinatale storico di un NRTI quando somministrato in aggiunta a una HAART in corso non sarà considerato un cambiamento nel regime ART; Un cambiamento nello schema di dosaggio dello stesso farmaco da due volte al giorno a una volta al giorno non sarà considerato un cambiamento nel regime ART se i dati supportano esposizioni ed efficacia simili.
• Evidenza documentata di almeno due misurazioni plasmatiche di HIV-1 RNA <50 c/mL nei 12 mesi precedenti lo Screening: una entro la finestra da 6 a 12 mesi e una entro 6 mesi prima dello Screening;
• HIV-1 RNA plasmatico <50 c/mL allo screening;

• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana (hCG) sierica negativa allo screening e da un test hCG delle urine negativo alla randomizzazione), non in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni :

  1. Potenziale non riproduttivo definito come: femmine in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura delle tube documentata; Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con follow-up; conferma di occlusione tubarica bilaterale; Isterectomia; Ovariectomia bilaterale documentata; Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi discutibili un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo coerenti con la menopausa. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.
  2. Potenziale riproduttivo e accetta le opzioni elencate nell'elenco modificato dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo (FRP) da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino a 30 giorni prima della prima dose di farmaco in studio durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'interruzione di tutti i farmaci in studio per via orale e per almeno 52 settimane dopo l'interruzione di CAB LA e RPV LA. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso. I soggetti idonei o i loro tutori legali (e i parenti prossimi quando richiesto a livello locale), devono firmare un modulo di consenso informato scritto prima che venga condotta qualsiasi valutazione specificata dal protocollo. L'arruolamento di soggetti che non sono in grado di fornire il consenso informato diretto è facoltativo e si baserà sui requisiti legali/normativi locali e sulla fattibilità del sito per condurre le procedure del protocollo.
• I soggetti iscritti in Francia devono essere affiliati o beneficiari di una categoria previdenziale.
• Tutti i soggetti che partecipano allo studio devono essere informati su pratiche sessuali più sicure, compreso l'uso e il rapporto rischio/beneficio di metodi di barriera efficaci (ad es. preservativo maschile) e sul rischio di trasmissione dell'HIV a un partner non infetto.

Criteri di esclusione:

• Entro 6 mesi prima dello screening e dopo soppressione confermata a <50 c/mL con il regime ART corrente, qualsiasi misurazione dell'HIV-1 RNA plasmatico ≥50 c/mL
• Entro la finestra da 6 a 12 mesi prima dello screening e dopo soppressione confermata a <50 c/mL, qualsiasi misurazione di HIV-1 RNA nel plasma >200 c/mL o 2 o più misurazioni di HIV-1 RNA nel plasma ≥50 c/mL
• Qualsiasi sospensione del farmaco durante la finestra tra l'inizio della prima ART per l'HIV e 6 mesi prima dello screening, ad eccezione di brevi periodi (meno di 1 mese) in cui tutte le ART sono state interrotte a causa di problemi di tollerabilità e/o di sicurezza
• Qualsiasi passaggio a un regime di seconda linea, definito come cambiamento di un singolo farmaco o di più farmaci contemporaneamente, a causa del fallimento virologico della terapia (definito come una misurazione plasmatica confermata di HIV-1 RNA ≥400 c/mL dopo la soppressione iniziale a <50 c/ mL durante il regime di terapia HIV di prima linea)
• Abacavir/dolutegravir/lamivudina, (ABC/DTG/3TC) come regime ART attuale
• Una storia di utilizzo di qualsiasi regime costituito da una sola terapia NNRTI singola (anche se solo per il trattamento peri-partum) o solo da una terapia NRTI singola o doppia prima di iniziare la cART
• - Soggetti che stanno attualmente partecipando o prevedono di essere selezionati per qualsiasi altro studio interventistico
• Donne che sono incinte, che allattano o che stanno pianificando una gravidanza o che allattano durante lo studio
• Qualsiasi evidenza di una malattia di stadio 3 del Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) attiva [CDC, 2014], ad eccezione del sarcoma di Kaposi cutaneo che non richiede terapia sistemica e conta di cellule CD4 storica o attuale inferiore a 200 cellule/mm^3
• Soggetti con compromissione epatica da moderata a grave
• Qualsiasi condizione fisica o mentale preesistente (incluso il disturbo da uso di sostanze) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può interferire con la capacità del soggetto di rispettare il programma di dosaggio e/o le valutazioni del protocollo o che può compromettere la sicurezza del soggetto.
• - Soggetti determinati dallo sperimentatore ad avere un alto rischio di convulsioni, inclusi soggetti con un disturbo convulsivo instabile o scarsamente controllato. Un soggetto con una precedente storia di crisi epilettiche può essere preso in considerazione per l'arruolamento se l'investigatore ritiene che il rischio di recidiva delle crisi sia basso. Tutti i casi di precedente storia di crisi epilettiche devono essere discussi con il Medical Monitor prima dell'arruolamento
• Tutti i soggetti saranno sottoposti a screening per la sifilide (rapid plasma reagin [RPR]). Sono esclusi i soggetti con infezione da sifilide non trattata, definita come RPR positivo senza una chiara documentazione del trattamento. I soggetti con un risultato RPR serofast (persistenza di un test della sifilide non treponemico reattivo) nonostante una storia di terapia adeguata e nessuna evidenza di riesposizione possono iscriversi dopo aver consultato il Medical Monitor. I soggetti con un test RPR positivo che non sono stati trattati possono essere sottoposti a un nuovo screening almeno 30 giorni dopo il completamento del trattamento antibiotico per la sifilide
• Soggetti che, a giudizio dell'investigatore, presentano un significativo rischio di suicidio. La storia recente del soggetto di comportamento suicidario e/o ideazione suicidaria deve essere considerata quando si valuta il rischio di suicidio
• Il soggetto ha un tatuaggio o un'altra condizione dermatologica sovrastante la regione del gluteo che può interferire con l'interpretazione delle reazioni al sito di iniezione
• Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) basata sui risultati dei test di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc), l'anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs) e il DNA dell'HBV come segue :•Sono esclusi i soggetti positivi per HBsAg;
• Sono esclusi i soggetti negativi per anti-HBs ma positivi per anti-HBc (stato HBsAg negativo) e positivi per HBV DNA
• Gli individui asintomatici con infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV) non saranno esclusi, tuttavia gli investigatori devono valutare attentamente se è necessaria una terapia specifica per l'infezione da HCV; devono essere esclusi i soggetti che dovrebbero richiedere il trattamento per l'HCV entro 12 mesi. (Il trattamento dell'HCV in studio può essere consentito dopo la settimana 48, previa consultazione con il monitor medico) I soggetti con coinfezione da HCV potranno accedere agli studi di fase 3 se: Gli enzimi epatici soddisfano i criteri di ammissione; La malattia da HCV è stata sottoposta a un'adeguata valutazione, non è avanzata e non richiederà trattamento prima della visita della settimana 48. Ulteriori informazioni (se disponibili) sui soggetti con co-infezione da HCV allo screening devono includere i risultati di qualsiasi biopsia epatica, fibroscansione, ecografia o altra valutazione della fibrosi, anamnesi di cirrosi o altra malattia epatica scompensata, trattamento precedente e tempistica/piano per HCV trattamento. Nel caso in cui i dati bioptici o di imaging recenti non siano disponibili o non siano conclusivi, il punteggio Fib-4 verrà utilizzato per verificare l'idoneità: il punteggio Fib-4 > 3,25 è escluso; Punteggi Fib-4 1,45 - 3,25 richiede la consultazione di un monitor medico Fibrosi 4 Formula del punteggio: ( Età x AST ) / ( Piastrine x ( sqr [ ALT ])
• Malattia epatica instabile (come definita da uno qualsiasi dei seguenti: presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, o ittero persistente o cirrosi), anomalie biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o altrimenti stabili malattia epatica cronica secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Storia di cirrosi epatica con o senza coinfezione virale dell'epatite.
• Pancreatite in atto o clinicamente rilevante
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come definita da anamnesi/evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, aritmia sintomatica, angina/ischemia, intervento di bypass coronarico (CABG) o angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) o qualsiasi malattia cardiaca clinicamente significativa
• Tumore maligno in corso diverso dal sarcoma cutaneo di Kaposi, carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose resecato, non invasivo o neoplasia intraepiteliale cervicale; altri tumori maligni localizzati richiedono l'accordo tra lo sperimentatore e il monitor medico dello Studio per l'inclusione del soggetto prima della randomizzazione
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio o rendere il soggetto incapace di ricevere il farmaco in studio
• Storia o presenza di allergia o intolleranza ai farmaci in studio o ai loro componenti o farmaci della loro classe. Inoltre, se l'eparina viene utilizzata durante il campionamento farmacocinetico, i soggetti con anamnesi di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina non devono essere arruolati
• Necessità attuale o prevista di anticoagulanti cronici con l'eccezione dell'uso di acido acetilsalicilico a basso dosaggio (≤325 mg).
• Qualsiasi evidenza di resistenza primaria basata sulla presenza di una delle principali mutazioni note associate a resistenza INI o NNRTI, ad eccezione di K103N, (International AIDS Society [IAS]-USA, 2015) da qualsiasi risultato storico del test di resistenza.
• Qualsiasi anomalia di laboratorio di Grado 4 verificata. Durante la fase di Screening è consentito ripetere un solo test per verificare un risultato
• Qualsiasi anomalia di laboratorio acuta allo Screening, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto allo studio di un composto sperimentale
• Il soggetto ha una clearance della creatina stimata <50 ml/min per 1,73 m^2 tramite il metodo CKDEPI
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≥3 × ULN Esposizione a un farmaco sperimentale o a un vaccino sperimentale entro 30 giorni, 5 emivite dell'agente in esame o il doppio della durata dell'effetto biologico dell'agente in esame, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della Giorno 1 di questo studio;
• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti entro 28 giorni dallo screening: radioterapia; agenti chemioterapici citotossici; terapia della tubercolosi ad eccezione dell'isoniazide (isonicotinilidrazide, INH); agenti anticoagulanti; Immunomodulatori che alterano le risposte immunitarie come corticosteroidi sistemici cronici, interleuchine o interferoni. Nota: i soggetti che utilizzano breve termine (ad es. ≤21 giorni) trattamento sistemico con corticosteroidi; i corticosteroidi topici, inalatori e intranasali sono idonei per l'arruolamento.
• Trattamento con un vaccino immunoterapico HIV-1 entro 90 giorni dallo screening
• Trattamento con qualsiasi agente, ad eccezione delle ART riconosciute come sopra consentito, con attività documentata contro l'HIV-1 entro 28 giorni dallo studio Giorno 1
• Uso di farmaci associati alla torsione di punta.
• Anamnesi attuale o precedente di etravirina (ETR)
• Uso attuale di tipranavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir
• Soggetti che ricevono farmaci proibiti e che non vogliono o non possono passare a un farmaco alternativo.