Anti-PD-L1 y SAbR para el cáncer de ovario

Criterios de inclusión:

1. Sujetos femeninos de ≥ 18 años.
2. Rendimiento estado ECOG de 0-2
3. El paciente puede y está dispuesto a cumplir con el protocolo y los procedimientos del estudio durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluidas las visitas de seguimiento.

4. Función fisiológica adecuada:

   • Hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundido)
   • Hepático: nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN) y niveles de AST y ALT ≤ 2,5 × ULN o niveles de AST y ALT ≤ 5 x ULN (para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado).
   • Renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)

5. Embarazo y anticoncepción:

   Prueba de embarazo: prueba de embarazo negativa en suero u orina en la detección de mujeres en edad fértil.

   Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio.

6. Diagnóstico histológico de cáncer epitelial de ovario, de Falopio y peritoneal recidivante
7. Las pacientes con cáncer de ovario sensible al platino deben haber progresado a través de al menos un régimen que contenga platino para la enfermedad recurrente.
8. Las pacientes con cáncer de ovario resistente al platino deben haber progresado a través de al menos un régimen de quimioterapia previo para el cáncer de ovario recurrente.
9. Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia previo y hasta cualquier cantidad de regímenes sistémicos previos, incluida la quimioterapia y la terapia molecular dirigida distinta de los inhibidores de PD1/PDL1/PDL2.
10. Enfermedad metastásica de al menos dos sitios no relacionados con el SNC (incluida la lesión índice a tratar) medible según los criterios RECIST con al menos un sitio fuera del campo de radiación y evaluable según los criterios RECIST para la evaluación de la respuesta.
11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito -

Criterio de exclusión:

1. INMUNOSUPRESORES: "Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO para lo siguiente: a. Intranasal, inhalado, esteroides tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)".
2. ENFERMEDAD AUTOINMUNE: "Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles".
3. TRASPLANTE DE ÓRGANOS: "Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre".
4. VIH/SIDA: "Historial conocido de resultado positivo en la prueba del VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido".
5. HEPATITIS: "Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)"
6. VACUNACIÓN: "Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas"
7. HIPERSENSIBILIDAD AL FÁRMACO DEL ESTUDIO: "Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)"
8. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: "Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ New York Heart Clasificación de la Asociación Clase II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación".
9. OTRAS TOXICIDADES PERSISTENTES: "Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 2); sin embargo, la alopecia, la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador son aceptables".
10. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar, EPOC grave que requiere > 3 hospitalizaciones en el último año O afecciones psiquiátricas que incluyen ideación o conducta suicida reciente (en el último año) o activa; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
11. Sin terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL2, interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; u otras terapias en investigación; todas estas terapias deben haber sido descontinuadas > 4 semanas antes del registro.
12. Sin tuberculosis activa,
13. Pacientes con otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción del cáncer de piel no melanoma, que tenían (o tienen) cualquier evidencia de otro cáncer presente en los últimos 5 años o cuyo tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo.
14. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Los pacientes no deben estar embarazadas o amamantando.
16. Sin antecedentes de tratamiento previo con inhibidor de PD-1 o PD-L1 o PDL2.
17. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al registro o la primera dosis del fármaco
18. Sujetos que hayan recibido radioterapia en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco
19. Insuficiencia suprarrenal no controlada o enfermedad hepática crónica activa
20. Cualquier antecedente de metástasis del SNC que no se trate adecuadamente (cirugía o radiación) >14 días antes del registro.
21. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal de hasta 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos (aunque no se recomiendan) en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.