Un estudio clínico de APG-1387 en combinación con entecavir en pacientes con hepatitis B crónica

Criterios de inclusión:

• Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 - 27.9
• Infección crónica documentada por VHB (p. ej., HBsAg positivo durante al menos 6 meses).
• HBeAg positivo o HBeAg negativo

• Se requiere que los sujetos sin tratamiento previo y con tratamiento experimentado:

  1. Sujetos sin tratamiento previo:

     • Sin terapias antivirales, incluidos análogos de nucleós(t)idos o inmunomoduladores como el interferón, en los 180 días anteriores a la selección
     • ADN del VHB ≥ 2x10˄3 IU/mL para sujetos HBeAg negativos y ≥ 2x10˄4 IU/mL para sujetos HBeAg positivos (PCR)
     • Alanina transaminasa (ALT) ≥ límite superior de la normalidad (LSN) y < 10 × LSN (y excluyendo la elevación de ALT causada por razones no relacionadas con el VHB, como el consumo de drogas o alcohol)

  2. Sujetos con tratamiento experimentado:

     • Usar entecavir > 180 días antes de la selección y debe continuar el régimen de tratamiento hasta que se inscriba en el estudio
     • ADN del VHB por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ) o < 20 UI/mL (PCR)
     • ALT < 1,5 × LSN

• Función hematológica adecuada:

  • Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,5 × 10˄9/L
  • Hemoglobina ≥ 120 g/L para hombres y ≥ 110 g/L para mujeres
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10˄9/L

• Función renal y hepática adecuada:

  • Creatinina sérica ≤ 1×LSN
  • Albúmina sérica ≥ 35,0 g/L
  • La proteína en orina es negativa o 1 + (se requiere un nuevo examen cuando se agrega la cuantificación de proteína en orina de 1 + o 24 horas cuando es necesario). Si da negativo o está dentro del rango normal, se puede incluir)
  • Depuración de creatinina estimada (CLCr) ≥ 50 ml/min según la creatinina sérica medida en la evaluación de detección y el peso corporal real (depuración de creatinina calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Bilirrubina total ≤1,5×ULN
  • Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5×ULN
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
• Los sujetos y sus parejas están dispuestos a usar métodos anticonceptivos efectivos según lo definido en el protocolo durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito (el formulario de consentimiento debe ser firmado por el sujeto antes de cualquier procedimiento específico del estudio)
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el examen de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Coinfección con VIH, virus de la hepatitis C (HCV) o virus de la hepatitis delta (HDV); u otras infecciones activas y graves
• Sífilis con anticuerpos positivos para treponema pallidum
• Sujetos con enfermedad hepática distinta de la hepatitis B, que incluye, entre otros, hepatitis alcohólica crónica, lesión hepática inducida por fármacos, enfermedad hepática autoinmune, enfermedad hepática hereditaria (como la enfermedad de Wilson) y hepatitis activa debida a otras causas
• Historia o manifestación de descompensación hepática (p. ej., clase B o C de Child-Pugh, o historia de ascitis, hemorragia gastrointestinal, encefalopatía hepática o peritonitis bacteriana espontánea)
• Fibrosis/cirrosis progresiva, definida por gammagrafía de fibrosis hepática ≥ 12 kilopascales (kPa) en la selección, o cirrosis diagnosticada mediante exámenes por imágenes, o fibrosis Metavir score F3, F4 en biopsia hepática en cualquier momento
• Carcinoma hepatocelular diagnosticado clínicamente, o no se puede excluir el diagnóstico de carcinoma hepatocelular, o alfafetoproteína sérica superior a 50 μg/L
• Antecedentes de malignidad (excepto curado y sin evidencia de recurrencia de carcinoma de células basales de la piel o cáncer de cuello uterino in situ) o enfermedad linfoproliferativa
• Antecedentes de trastornos neurológicos o mentales, como epilepsia, demencia y cumplimiento deficiente
• Enfermedades primarias no controladas de otros órganos importantes, como antecedentes médicos claros del sistema nervioso, sistema cardiovascular, sistema urinario (incluidas enfermedades crónicas o intermitentes del sistema urinario), sistema digestivo, sistema respiratorio, sistema endocrino/metabólico y musculoesquelético, como diabetes mal controlada , hipertensión, etc., haciendo que el investigador considere el tema no apto
• QTcB [QTcB = QT/(RR^ 0,5); RR es el valor de la frecuencia cardíaca normalizada, obtenido al dividir 60 por la frecuencia cardíaca en segundos; otros parámetros en milisegundos] > 450 milisegundos para hombres y > 470 milisegundos para mujeres; cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado); síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Antecedentes de alcoholismo (ingesta diaria media de etanol ≥ 30 g (hombres) o ≥ 20 g (mujeres) en 1 año) y abuso de drogas
• Sujetos que planean quedar embarazadas dentro de 1 año, que están embarazadas o amamantando
• Recibió o puede recibir tratamiento continuo con inmunomoduladores (p. ej., esteroides) o agentes biológicos (p. ej., anticuerpos monoclonales, interferones) dentro de los 3 meses anteriores a la selección
• Participó en ensayos clínicos dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• Trauma o cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de la selección
• Tratamiento previo con inhibidores de proteínas de apoptosis
• Cualquier sujeto considerado inadecuado para el ensayo por el investigador.