Eine Phase-1-Studie mit YZJ-5053-Tabletten bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden sind am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren, bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder die für die Standardbehandlung nicht in Frage kommen oder die keine Standardbehandlung erhalten oder die die Standardbehandlung abgelehnt haben.
• Die Probanden müssen mindestens eine messbare Zielläsion in der Indikationserweiterungsphase (Teil 2) gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 aufweisen, die keine Strahlentherapie (oder eine fortschreitende Erkrankung nach Strahlentherapie) erhalten hat, oder mindestens eine auswertbare Läsion in der Dosissteigerungsphase (Teil 1) .
• Probanden mit zuvor bestätigten Hirnmetastasen wurden aufgenommen, wenn sie klinisch asymptomatisch waren, sich in einem stabilen Zustand befanden und mindestens vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroidtherapie benötigten.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1;
• Lebenserwartung mindestens 3 Monate;
• Angemessene hämatologische und Organfunktion beim Screening und innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (ohne Erhalt von Bluttransfusionen oder hämatopoetischen stimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening), nachgewiesen durch:

absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L； Blutplättchen ≥ 75 x 10^9/L； Hämoglobin ≥85 g/L； Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 x ULN, wenn Leberkrebs oder Lebermetastasen vorliegen.

Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN oder < 3,0 x ULN bei Patienten mit Leberkrebs oder Lebermetastasen oder dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie). Serumkreatinin (Scr) < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) > 50 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Gleichung; International Normalised Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) < 1,5 ULN;

• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben (ein Serumschwangerschaftstest ist nicht erforderlich für Frauen im nicht gebärfähigen Alter, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben, wie z. B. einer Hysterektomie und/oder einer bilateralen Sterilisation). Oophorektomie oder diejenigen, bei denen 12 aufeinanderfolgende Monate lang keine Menstruation aufgetreten ist und die aufgrund von Faktoren wie Alter und Kastrationstherapie als postmenopausal eingestuft werden.
• Die Probanden müssen zustimmen, vor Beginn der Studienbehandlung, während der Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der YZJ-5053-Tabletten angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
• Malignität in der Anamnese innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme des in dieser Studie untersuchten Krebses und kurativ behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytärem Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs oder jedem anderen Tumor, der kurativ behandelt wurde ohne Anzeichen einer Erkrankung seit mindestens 3 Jahren (nur für Indikationserweiterungsphase [1b]).
• Vorliegen eines unkontrollierten Pleuraergusses, Perikardergusses oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (monatlich oder häufiger).
• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung.
• Zustände oder Krankheiten, die die Magen-Darm-Funktion (GI) beeinträchtigen und die Absorption von YZJ-5053-Tabletten erheblich verändern können (z. B. Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patienten mit aktiver Infektion, die zum Zeitpunkt des Screenings oder innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung intravenöse (IV) Antibiotika benötigen.
• Personen mit positivem HIV-Antikörper oder positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA ≥2×10^3 IU/ml (entspricht 10^4 Kopien/ml) oder positivem Hepatitis-C-Virus-Antikörper bei der Zeitpunkt der Vorführung;
• Sie haben innerhalb von 3 Wochen eine Chemotherapie und innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie, eine biologische Therapie, eine endokrine Therapie, eine gezielte Therapie, eine Immuntherapie oder eine andere Antitumortherapie erhalten.
• Proband, der die Verwendung starker Inhibitoren oder starker Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) und Cytochrom P450 2C8 (CPY2C8) während des Studienzeitraums nicht abbrechen konnte.
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Probanden, die zuvor Adenosin-A2a-Rezeptor (A2aR)-Antagonisten oder A2aR/Adenosin-A2b-Rezeptor (A2bR)-Antagonisten erhalten haben.
• Unerwünschte Ereignisse (UE) aus einer früheren Antitumortherapie haben sich vor Beginn der Studienbehandlung nicht auf den Ausgangswert oder den CTCAE-Grad 1 erholt, mit Ausnahme von Patienten mit Alopezie (jeglicher Grad), peripherer sensorischer Neuropathie (Grad ≤ 2) und anderen Toxizitäten von Nr klinische Bedeutung (Grad ≤ 2);
• Personen mit einer bekannten Autoimmunerkrankung der Schilddrüse wie diffusem toxischem Kropf (Morbus Basedow), akuter oder subakuter Thyreoiditis. Personen mit aktiven Autoimmunerkrankungen oder einer bekannten Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die möglicherweise rezidivieren, Ausnahme:

Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose, die nur einen Thyroxinersatz mit stabiler Dosis benötigen. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Typ-I-Diabetes mellitus, die mit einem stabilen Insulinregime kontrolliert werden.

• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen zuvor systemische Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) oder andere systemische Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Medikamente) erhalten haben der Beginn der Studienbehandlung, jedoch ausgeschlossen:

Lokale, okulare, intraartikuläre, intranasale oder inhalative Kortikosteroide; Probanden, die akut niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva (z. B. eine einzelne Dexamethason-Dosis gegen Übelkeit) erhalten, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer und dessen Genehmigung aufgenommen werden. Alternative Steroiddosen für Erkrankungen wie Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz betragen ≤ 10 mg/Tag in Prednisonäquivalenten; Kortikosteroidhydrochlorid (z. B. Fludrocortison) bei orthostatischer Hypotonie; Kurzfristiger (≤ 7 Tage) Einsatz von Steroiden zur Vorbeugung oder Behandlung nicht-autoimmuner allergischer Erkrankungen; Einmalige Gabe von Glukokortikoiden vor der verstärkten Bildgebung zur Vorbeugung einer Kontrastmittelallergie;

• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Studienzeitraums.
• Andere schwerwiegende und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
• Vorliegen anderer Erkrankungen, Therapien oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfers die Ergebnisse der Studie verfälschen und die Teilnahme des Probanden beeinträchtigen könnten.