- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT05092841
Tutkimus PXT3003:n tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi Charcot-Marie-Tooth Type 1A:ssa
Monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihe III tutkimus PXT3003:n tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi Charcot-Marie-Tooth Type 1A:ssa (CMT1A), jota hoidettiin 15 kuukautta
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, vaiheen III kliininen tutkimus on suunniteltu arvioimaan PXT3003 verrattuna lumelääkkeeseen koehenkilöillä, joilla on geneettisesti vahvistettu CMT1A lievästä kohtalaiseen (CMTNS-V2-pisteet >2 ja ≤18). 16-65-vuotiaat.
Geneettisesti varmistetut CMT1A-potilaat seulotaan ja satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan joko suun kautta PXT3003:a päivittäin tai vastaavaa lumelääkettä 15 kuukauden ajan. Yhteensä noin 176 tutkittavaa otetaan mukaan.
Vierailut tapahtuvat seulonta-ajan (-30 päivään asti), lähtötilanteessa ja kuukausina 3, 6, 9, 12 ja 15.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Rui Liu
- Puhelinnumero: 022-86343626
- Sähköposti: liurui2@tasly.com
Opiskelupaikat
-
-
-
Beijing, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Peking University Third Hospital
-
Beijing, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Xuanwu Hospital Capital Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Yuwei Da
- Puhelinnumero: 18811182130
- Sähköposti: dayuwei100@hormail.com
-
Changchun, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The First Bethune Hospital of Jilin University
-
Ottaa yhteyttä:
- Xin Sun
- Puhelinnumero: 13596116866
- Sähköposti: sjnksunxin@163.com
-
Changsha, Kiina
- Rekrytointi
- The Third Xiangya Hospital of Central South University
-
Ottaa yhteyttä:
- Ruxu Zhang
- Puhelinnumero: 18975172668
- Sähköposti: zhangruxu@vip.163.com
-
Fuzhou, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The First Affiliated Hospital Of Fujian Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Ning Wang
- Puhelinnumero: 13805015340
- Sähköposti: 26354378@qq.com
-
Guangzhou, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Nanfang Hospital Southern Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Haishan Jiang
- Puhelinnumero: 18665604153
- Sähköposti: jianghs@smu.edu.cn
-
Guangzhou, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University
-
Ottaa yhteyttä:
- Xiaoli Yao
- Puhelinnumero: 18902233583
- Sähköposti: yeyaoxiaoli@sohu.com
-
Guiyang, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Shan Wu
- Puhelinnumero: 13312231575
- Sähköposti: wuwushan@163.com
-
Hangzhou, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The Second Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine
-
Ottaa yhteyttä:
- Zhiying Wu
- Puhelinnumero: 13646715353
- Sähköposti: zhiyingwu@zju.edu.cn
-
Harbin, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Guozhong Li
- Puhelinnumero: 13804606966
- Sähköposti: hydlgz1962@163.com
-
Hefei, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Kai Wang
- Puhelinnumero: 13805512494
- Sähköposti: wangkai1964@126.com
-
Hohhot, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Inner Mongolia People's Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Runxiu Zhu
- Puhelinnumero: 13337101828
- Sähköposti: zhurunxiu@163.com
-
Jinan, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Qilu Hospital Of Shandong University
-
Ottaa yhteyttä:
- Yiming Liu
- Puhelinnumero: 18560085383
- Sähköposti: Liuym@sdu.edu.cn
-
Nanchang, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The Second Affiliated Hospital of Nanchang University
-
Ottaa yhteyttä:
- Longjiang Tu
- Puhelinnumero: 13755697779
- Sähköposti: tujianglong85@126.com
-
Nanjing, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Zhongda Hospital Southeast University
-
Ottaa yhteyttä:
- Baoyu Yuan
- Puhelinnumero: 15850557266
- Sähköposti: Yuanby1978@163.com
-
Nanjing, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School
-
Ottaa yhteyttä:
- Yun Xu
- Puhelinnumero: 13914764479
- Sähköposti: xuyun20042001@aliyun.com
-
Qingdao, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Qilu Hospital of Shandong University(qingdao)
-
Ottaa yhteyttä:
- Chuanzhu Yan
- Puhelinnumero: 18560089977
- Sähköposti: czyan@sdu.edu.cn
-
Shanghai, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Shanghai Jiaotong University School of Medicine Ruijin Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Jun Liu
- Puhelinnumero: 15221303819
- Sähköposti: jly0520@hotmail.com
-
Shenyang, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The First Hospital of China Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Zhiyi He
- Puhelinnumero: 13504903529
- Sähköposti: hezhiyi0301@sina.com
-
Shijiazhuang, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The Second Hospital of Hebei Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Yaling Liu
- Puhelinnumero: 15803210553
- Sähköposti: lyldoctor@163.com
-
Suzhou, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
-
Ottaa yhteyttä:
- Qi Fang
- Puhelinnumero: 13606213892
- Sähköposti: Larryfisher6@126.com
-
Wuhan, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Renmin Hospital of Wuhan University(Hubei General Hospital)
-
Ottaa yhteyttä:
- Zuneng Lu
- Puhelinnumero: 13995672166
- Sähköposti: lzn196480@126.com
-
Xi'an, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The First Affiliated Hospital of Xi'An JiaoTong University
-
Ottaa yhteyttä:
- Jingxia Dang
- Puhelinnumero: 13379262486
- Sähköposti: Jxdang2000@126.com
-
Zhengzhou, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Henan Provincial People's Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Mingming Ma
- Puhelinnumero: 13526436608
- Sähköposti: Macklon12@163.com
-
Zhengzhou, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University
-
Ottaa yhteyttä:
- Yuming Xu
- Puhelinnumero: 13903711125
- Sähköposti: 13903711125@126.com
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 16–65-vuotiaat potilaat (sisältää raja-arvon), kumpaa tahansa sukupuolta;
- Potilaat, joilla on CMT1A (PMP22-kaksoistumis kromosomissa 17p11.2), joka on vahvistettu geenidiagnoosilla; 3,2 < CMTNS-v2-pisteet ≤ 18;
4. Potilailla on vähintään dorsalis pedis flexor heikkous (kliininen arviointi); 5. Kyynärhermon motorisen hermon johtavuusnopeus > 15 m/s; 6. Koehenkilöt osallistuvat kliinisiin kokeisiin ja allekirjoittavat tietoisen suostumuksen vapaaehtoisesti, ja heillä on kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenetelmiä.
Poissulkemiskriteerit:
- olet allerginen RS-baklofeenille, naltreksoni HCL:lle, D-sorbitolille tai jollekin pxt3003-apuaineiden komponentille tai sinulla on jokin muu vakava aiempi allerginen reaktio;
- Baklofeenin, naltreksonin tai sorbitolin vasta-aiheet, kuten porfyria;
- Mikä tahansa muu perifeerisen neuropatian aiheuttaja, kuten diabetes mellitus (mukaan lukien diabeteshistoria ja glykosyloitunut hemoglobiini > 6,5 %)
- Koehenkilöt, joilla on muita neurologisia sairauksia, jotka vaikuttavat tutkimushoidon arviointiin;
- Potilaat, joiden ONLS-pistemäärä on 0;
- Epästabiileja lääketieteellisiä sairauksia, joihin liittyy kliinisesti merkittäviä epävakaita lääketieteellisiä sairauksia (epästabiili angina pectoris, kasvain, verisairaus, hepatiitti tai maksan vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta jne.), jotka voivat aiheuttaa vahinkoa tähän tutkimukseen osallistuneille koehenkilöille viimeisen vuoden aikana;
- Raajan leikkaus oli toteutettu kuuden ensimmäisen kuukauden aikana satunnaistamisesta tai se suunnitellaan ennen kliinisen tutkimuksen päättymistä;
Maksan tai munuaisten toimintahäiriö:
- TBIL > 1,5 × ULN, ALT > 3 × ULN, AST > 3 × ULN;
- Cr> 1,5 × ULN;
- kuppa- ja HIV-vasta-ainepositiiviset henkilöt;
- Koehenkilöt, joilla on rintakehän röntgenkuvan tai B-ultraäänen osoittamia kasvaimia;
- Alkoholiriippuvaiset henkilöt viimeisen 3 kuukauden aikana;
- Naiset, jotka ovat hedelmällisessä iässä, raskaana tai imettävät;Koehenkilöt, jotka eivät pysty käyttämään asianmukaisia ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana;
- Potilaat, jotka ovat saaneet samanaikaista hoitoa 4 viikkoa ennen ilmoittautumista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, baklofeeni, naltreksoni, sorbitoli, opioidit, C-vitamiini, levotyroksiini ja mahdollisesti neurotoksiset lääkkeet (kuten amiodaroni ja klorokiini);
- Koehenkilöt, jotka eivät pysty suorittamaan tutkimuksen seurantaa;
- Osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen ja käyttänyt testilääkettä viimeisten 30 päivän aikana;
- Saman perheen ja samassa asunnossa asuvat eri koehenkilöt voivat sisältää vain yhden koehenkilön, jotta vältetään hoitosekaannukset, vaikuttaa sokeuteen ja tutkimustulosten tulkintaan;
- Tutkijat vahvistavat, että tietyn kohteen hoitomyöntyvyys on heikko tai on muita tekijöitä, jotka eivät sovellu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
---|---|
Kokeellinen: PXT3003
Nestemäinen oraaliliuos, 10 ml kahdesti päivässä, aamulla ja illalla ruoan kanssa
|
Potilaille annetaan PXT3003:a kahdesti päivässä (bid) 10 ml:na.
Muut nimet:
|
Placebo Comparator: PXT3003 Placebo
Nestemäinen oraaliliuos, 10 ml kahdesti päivässä, aamulla ja illalla ruoan kanssa
|
Potilaille annetaan PXT3003-plaseboa kahdesti päivässä (bid) 10 ml:na.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Neuropatiarajoitusasteikon (ONLS) kokonaispistemäärä
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
Ensisijainen tehon päätetapahtuma on tutkitun hoidon pääasiallinen vaikutus vamman paranemiseen ONLS-pistemäärällä mitattuna. Yhteenveto 15 kuukauden kohdalla määritellään seuraavasti: ONLS:n muutos lähtötasosta 15 kuukauteen.ONLS on vammaisuusasteikko, joka johdettiin ja parannettiin kokonaisvammaisuuden summapisteestä mittaamaan yläraajojen (arvosana 5 pistettä) ja alaraajojen (arvosana 7 pistettä) päivittäisten toimintojen rajoituksia.
Kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (ei vammaisuutta) 12:een (maksimi vamma).
|
15 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Hoitoon reagoineiden osuus PXT3003;
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
Responder Rate PXT3003-hoitoon määritellään potilaiden, joiden ONLS paranee hoidon lopussa.
|
15 kuukautta
|
Käsien ja jalkojen pisteet yleisessä neuropatian rajoitusasteikossa (ONLS)
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
ONLS on vammaisuusasteikko, joka johdettiin ja parannettiin kokonaisvammaisuuden summapisteestä mittaamaan yläraajojen (arvosana 5 pistettä) ja alaraajojen (arvioitu 7 pisteellä) päivittäisten toimintojen rajoituksia.
Kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (ei vammaisuutta) 12:een (maksimi vamma).
|
15 kuukautta
|
Charcot-Marie-Toothin neuropatian pistemäärän toinen versio (CMTNS-V2) kokonais- ja alakohtapisteet;
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
CMTNS on erityinen asteikko, joka on suunniteltu arvioimaan CMT-taudin heikentymisen vakavuutta. Vaikka se ei ole täysin validoitu, se tarjoaa yhden ja luotettavan CMT-vakavuuden mittauksen.
Se on 36 pisteen asteikko, joka perustuu 9 kohtaan: 5 niistä mittaa heikentymistä (aistioireet, neulan herkkyys, tärinä, käsivarsien ja jalkojen voimakkuus).
|
15 kuukautta
|
10 metrin kävelytesti (10 MWT);
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
Kirjaa ylös 10 metrin kävelyaika.
10m WT on helppokäyttöinen, standardoitu, luotettava ja validi arviointi toiminnallisesta harjoituskyvystä ja kävelystä, joka on osoittautunut luotettavaksi neurologisissa häiriöissä ja CMT-potilaissa.
Kirjatut tulokset ovat 10 metrin kävelyaika ja suoritettujen askelten määrä.
|
15 kuukautta
|
Yhdeksänreikäinen tappitesti (9HPT) ei-dominoivalle kädelle ;
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
9-HPT on yksinkertainen ajastettu testi yläraajojen raajojen hienomotorisesta koordinaatiosta.
|
15 kuukautta
|
Kvantifioitu lihastestaus (QMT) (pitovoima ja jalan molemminpuolinen dorsiflexiodynamometria);
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
QMT:tä käytetään moottorin voimakkuuden arvioimiseen CMT1A:ssa.
Seuraavat lihakset arvioidaan: käden ote (oikea ja vasen).
|
15 kuukautta
|
Elektrofysiologiset parametrit Sensoriset vasteet mitattuna kyynär- ja säteittäishermoista ei-dominoivalla puolella:
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
Arviointiparametrit, mukaan lukien: Distal motor latency (DML) .
|
15 kuukautta
|
Elektrofysiologiset parametrit motoriset vasteet mitattuna kyynär- ja säteittäishermoista ei-dominoivalla puolella
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
Arviointiparametrit, mukaan lukien: Hermojen johtumisnopeus (NCV) .
|
15 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Opintojohtaja: Rui Liu, Tasly Group,Co.Ltd.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hermoston sairaudet
- Synnynnäiset poikkeavuudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Ääreishermoston sairaudet
- Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto
- Hermoston epämuodostumat
- Polyneuropatiat
- Hermojen puristusoireyhtymät
- Charcot-Marie-Toothin tauti
- Perinnöllinen sensorinen ja motorinen neuropatia
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Ääreishermoston aineet
- Aistijärjestelmän agentit
- Ruoansulatuskanavan aineet
- GABA-agentit
- Narkoottiset antagonistit
- Alkoholin pelotteet
- Neuromuskulaariset aineet
- Katarsistit
- Lihasrelaksantit, Keski
- GABA-agonistit
- GABA-B-reseptoriagonistit
- Naltreksoni
- Sorbitoli
- Baklofeeni
Muut tutkimustunnusnumerot
- TSL-CM-PXT3003-Ⅲ
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Charcot-Marie-Tooth tyyppi 1A
-
University Hospital, Clermont-FerrandAktiivinen, ei rekrytointiCharcot-Marie-Tooth tyypin 1A neuropatiaRanska
-
University Hospital, Clermont-FerrandValmisCharcot-Marie-Tooth tyypin 1A neuropatiaRanska
-
Nationwide Children's HospitalKeskeytettyCharcot-Marie-Toothin neuropatia tyyppi 1AYhdysvallat
-
University of IowaChildren's Hospital of Philadelphia; University College London Hospitals; National... ja muut yhteistyökumppanitRekrytointiCharcot Marie Tooth -tautiYhdysvallat, Yhdistynyt kuningaskunta, Australia, Italia
-
University of South FloridaNational Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS); University...ValmisSynnynnäiset poikkeavuudet | Geneettiset sairaudet, synnynnäiset | Hermojen puristusoireyhtymät | Perinnöllinen sensorinen ja motorinen neuropatia | Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto | Hammassairaudet | Charcot Marie Tooth -tauti (CMT)Yhdysvallat
-
Cellatoz Therapeutics, IncAktiivinen, ei rekrytointiCharcot Marie Tooth -tauti, tyyppi 1Korean tasavalta
-
Freeman-Sheldon Research Group, Inc.LopetettuKraniofacial poikkeavuudet | Arthrogryposis | Freeman-Sheldonin oireyhtymä | Arthrogryposis Distal Type 2A | Viheltävä kasvojen oireyhtymä | Kraniocarpotarsaalinen dysplasia | Kraniocarpotarsaalinen dystrofia | Freeman-Sheldonin oireyhtymän variantti | Sheldon-Hallin oireyhtymä | Arthrogryposis Distal Type 2B | Gordonin... ja muut ehdotYhdysvallat
-
Hereditary Neuropathy FoundationRekrytointiCharcot-Marie-Toothin tauti | Charcot-Marie-Toothin tauti, tyyppi IA | Charcot-Marie-Toothin tauti, tyyppi 2A | Charcot-Marie-Tooth | Charcot-Marie-Toothin tauti, tyyppi IB | Charcot-Marie-Toothin tauti tyyppi 2 | Charcot-Marie-Toothin tauti, tyyppi 2C | Charcot-Marie-Toothin tautityyppi 2A2B | Charcot-Marie-Toothin... ja muut ehdotYhdysvallat
-
Pharnext S.C.A.Premier Research Group plc; Eurofins Optimed; Synteract HCR (Syneos Health); Greenphir... ja muut yhteistyökumppanitAktiivinen, ei rekrytointiCharcot-Marie-Toothin tauti, tyyppi IAYhdysvallat, Belgia, Kanada, Ranska, Alankomaat, Espanja, Yhdistynyt kuningaskunta
-
University of IowaJohns Hopkins University; University of Colorado, Denver; King's College Hospital... ja muut yhteistyökumppanitRekrytointiCharcot-Marie-Toothin tauti, tyyppi Ia (häiriö) | HMSNYhdysvallat, Italia, Yhdistynyt kuningaskunta, Australia
Kliiniset tutkimukset PXT3003
-
Pharnext SAValmisCharcot-Marie-Toothin tauti | Perinnöllinen neuropatia, johon liittyy painehalvaus | Geneettiset häiriötRanska
-
Pharnext SAValmisCharcot-Marie-Toothin tauti, tyyppi 1AYhdysvallat, Yhdistynyt kuningaskunta, Belgia, Kanada, Ranska, Alankomaat, Espanja, Saksa
-
Pharnext S.C.A.Premier Research Group plc; Eurofins Optimed; Synteract HCR (Syneos Health); Greenphir... ja muut yhteistyökumppanitAktiivinen, ei rekrytointiCharcot-Marie-Toothin tauti, tyyppi IAYhdysvallat, Belgia, Kanada, Ranska, Alankomaat, Espanja, Yhdistynyt kuningaskunta
-
Pharnext S.C.A.Worldwide Clinical TrialsAktiivinen, ei rekrytointiCharcot-Marie-Toothin tautiYhdysvallat, Espanja, Belgia, Italia, Israel, Kanada, Tanska, Ranska, Saksa