Une étude d'efficacité et d'innocuité du luspatercept (ACE-536) par rapport à un placebo chez des adultes nécessitant des transfusions régulières de globules rouges en raison d'une bêta (β) thalassémie (BELIEVE)

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits à l'étude :

1. Homme ou femme, ≥18 ans au moment de la signature du document de consentement éclairé (ICF).
2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit menée.
3. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
4. Diagnostic documenté de β-thalassémie ou d'hémoglobine E/β-thalassémie. (la β-thalassémie avec mutation et/ou multiplication de l'alpha globine est autorisée).

5. Régulièrement transfusé, défini comme : 6-20 unités de globules rouges (GR)* dans les 24 semaines précédant la randomisation et aucune période sans transfusion pendant ≥ 35 jours au cours de cette période.

   * Les sites qui prescrivent des transfusions et ont des dossiers de transfusion uniquement en volumes doivent utiliser pour la conversion du volume en unités les critères ci-dessous, afin d'obtenir le nombre d'unités au cours des 24 dernières semaines pour évaluer l'éligibilité : 1 unité dans ce protocole fait référence à un quantité de globules rouges concentrés d'environ 200 à 350 ml. (i) sites qui utilisent des poches à transfusion dans cette fourchette, ou ≥ 350 mL, la conversion en unités doit être effectuée en divisant le volume transfusé au patient par 350 mL, (ii) sites qui utilisent des poches à transfusion < 200 mL, la conversion en unités doit se faire en divisant le volume transfusé au patient par 200 mL.

6. Indice de performance : score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

7. Une femme en âge de procréer (FCBP) pour cette étude est définie comme une femme qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (aménorrhée suite à un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les FCBP participant à l'étude doivent :

   1. Avoir deux tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude. Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence ** de contact hétérosexuel.

   2. Soit s'engager à une véritable abstinence** de tout contact hétérosexuel (qui doit être réexaminé tous les mois et source documentée) Si une FCBP se livre à une activité sexuelle pouvant entraîner une grossesse, elle doit accepter d'utiliser et être en mesure de contraception efficace *** sans interruption, 28 jours avant le début du produit expérimental, pendant le traitement à l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 12 semaines (environ cinq fois la demi-vie terminale moyenne du luspatercept sur la base de la pharmacocinétique à doses multiples) données) après l'arrêt du traitement à l'étude.

      • La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. [L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.] *** Acceptation d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces qui, seules ou en combinaison, entraînent un taux d'échec d'un indice de Pearl inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte tout au long de l'étude.

   Ces méthodes comprennent : Contraception hormonale combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone/progestatif) : orale; Intravaginal; transdermique ; Contraception hormonale progestative/progestative associée à une inhibition de l'ovulation : orale ; Contraception hormonale injectable; Contraception hormonale implantable ; Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU); Placement d'un système intra-utérin de libération d'hormones (SIU); Occlusion tubaire bilatérale ; partenaire vasectomisé ; Abstinence sexuelle.

8. Les sujets masculins doivent :

   • Pratiquer une véritable abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 12 semaines (environ cinq fois la demi-vie terminale moyenne du luspatercept basé sur les données pharmacocinétiques à doses multiples) après l'arrêt du produit expérimental, même s'il a subi une vasectomie réussie.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

1. Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
2. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
3. Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
4. Un diagnostic d'hémoglobine S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie (p. ex., hémoglobine H);

5. Preuve d'une infection active par l'hépatite C (VHC) démontrée par un test d'ARN-VHC positif d'une sensibilité suffisante, ou d'une hépatite B infectieuse active démontrée par la présence d'AgHBs et/ou d'ADNVHB positif, ou d'un virus de l'immunodéficience humaine positif connu (VIH ).

   Remarque : Les sujets recevant des thérapies antivirales doivent avoir 2 tests HCVRNA négatifs à 3 mois d'intervalle. (c'est-à-dire, un test à la fin du traitement antiviral et un second test 3 mois après le premier test).

6. Thrombose veineuse profonde (TVP) ou accident vasculaire cérébral nécessitant une intervention médicale ≤ 24 semaines avant la randomisation.
7. L'utilisation d'un traitement anticoagulant chronique est exclue, sauf si le traitement a été arrêté au moins 28 jours avant la randomisation. Les traitements anticoagulants utilisés pour la prophylaxie de la chirurgie ou des procédures à haut risque ainsi que l'héparine de bas poids moléculaire (LMW) pour la thrombose veineuse superficielle et l'aspirine chronique sont autorisés.
8. Numération plaquettaire > 1000 x 109/L
9. Diabète sucré mal contrôlé dans les 24 semaines précédant la randomisation, tel que défini par un court terme (par exemple, crise hyperosmolaire ou acidocétose) et/ou des antécédents de complications cardiovasculaires diabétiques (par exemple, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde).
10. Traitement avec un autre médicament ou dispositif expérimental ≤ 28 jours avant la randomisation.
11. Exposition antérieure au sotatercept (ACE-011) ou au luspatercept (ACE-536).
12. Utilisation d'un agent stimulant l'érythropoïèse (ASE) ≤ 24 semaines avant la randomisation.
13. Traitement par chélation du fer, si initié ≤ 24 semaines avant la randomisation (autorisé si initié > 24 semaines avant ou pendant le traitement).
14. Traitement à l'hydroxyurée ≤ 24 semaines avant la randomisation.
15. Femelles gestantes ou allaitantes.
16. Hypertension non contrôlée. L'hypertension contrôlée pour ce protocole est considérée comme ≤ Grade 1 selon les Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0 (version mineure active actuelle).

17. Lésions organiques majeures, y compris :

    1. Maladie hépatique avec alanine aminotransférase (ALT) > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou antécédents de cirrhose ;
    2. Maladie cardiaque, insuffisance cardiaque selon la classification 3 ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA), ou arythmie importante nécessitant un traitement, ou infarctus du myocarde récent dans les 6 mois suivant la randomisation.
    3. Maladie pulmonaire, y compris la fibrose pulmonaire ou l'hypertension pulmonaire qui sont cliniquement significatives, c'est-à-dire ≥ Grade 3 NCI CTCAE version 4.0 (version mineure active actuelle).
    4. Clairance de la créatinine < 60 mL/min (selon la formule Cockroft-Gault).
18. Protéinurie ≥ Grade 3 selon NCI CTCAE version 4.0 (version mineure active actuelle).
19. Glucocorticoïdes systémiques chroniques ≤ 12 semaines avant la randomisation (le traitement de substitution physiologique pour l'insuffisance surrénalienne est autorisé). Un traitement aux glucocorticoïdes d'un jour (par exemple, pour la prévention ou le traitement des réactions transfusionnelles, est autorisé).
20. Chirurgie majeure ≤ 12 semaines avant la randomisation (les sujets doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure avant la randomisation).
21. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients du produit expérimental (voir la brochure de l'investigateur).
22. Agents cytotoxiques, immunosuppresseurs ≤ 28 jours avant la randomisation (c'est-à-dire, globuline antithymocite (ATG) ou cyclosporine)

23. Antécédents de malignité à l'exception de :

    1. Cancer de la peau non mélanique curativement réséqué.
    2. Carcinome cervical in situ traité curativement.
    3. Autre tumeur solide sans maladie active connue de l'avis de l'investigateur.