En undersøgelse af effektivitet og sikkerhed af Luspatercept (ACE-536) versus placebo hos voksne, der har behov for regelmæssige røde blodlegemer på grund af beta (β) thalassemi (BELIEVE)

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Mand eller kvinde, ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykkedokument (ICF).
2. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en Inform Consent Form forud for undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer.
3. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
4. Dokumenteret diagnose af β-thalassæmi eller hæmoglobin E/β-thalassæmi. (β-thalassæmi med mutation og/eller multiplikation af alfa-globin er tilladt).

5. Regelmæssigt transfunderet, defineret som: 6-20 røde blodlegemer (RBC) enheder* i de 24 uger før randomisering og ingen transfusionsfri periode i ≥ 35 dage i denne periode.

   * Steder, der ordinerer transfusioner og kun har transfusionsjournalerne i volumener, bør bruge nedenstående kriterier til konvertering af volumen til enheder for at opnå antallet af enheder inden for de sidste 24 uger for at vurdere berettigelsen: 1 enhed i denne protokol henviser til en mængde pakkede røde blodlegemer ca. 200-350 ml. (i) steder, der bruger transfusionsposer inden for dette interval, eller ≥ 350 ml, skal konverteringen i enheder udføres ved at dividere det volumen, der transfunderes til patienten med 350 ml, (ii) steder, der bruger transfusionsposer < 200 ml, konverteringen i enheder skal gøres ved at dividere volumenet transfunderet til patienten med 200 ml.

6. Præstationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0 eller 1.

7. En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er i denne undersøgelse defineret som en kvinde, der: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling) udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). FCBP, der deltager i undersøgelsen skal:

   1. Få to negative graviditetstests som bekræftet af investigator før start af studieterapi. Hun skal acceptere en igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter endt undersøgelsesbehandling. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed ** fra heteroseksuel kontakt.

   2. Enten forpligte sig til ægte afholdenhed** fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedlig basis og kildedokumenteres) Hvis en FCBP engagerer sig i seksuel aktivitet, der kan resultere i en graviditet, skal hun acceptere at bruge og være i stand til at overholde, effektiv*** prævention uden afbrydelse, 28 dage før start af forsøgsprodukt, under studiebehandlingen (inklusive dosisafbrydelser) og i 12 uger (ca. fem gange den gennemsnitlige terminale halveringstid af luspatercept baseret på multiple-dosis farmakokinetisk PK) data) efter seponering af studieterapi.

      • Ægte afholdenhed er acceptabel, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.] *** Aftale om at bruge yderst effektive præventionsmetoder, der alene eller i kombination resulterer i en fejlrate på et Pearl-indeks på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt gennem hele undersøgelsens forløb.

   Sådanne metoder omfatter: Kombineret (østrogen og progesteron/progestinholdig) hormonel prævention: Oral; Intravaginal; Transdermal; Progestogen/progestin kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: Oral; Injicerbar hormonprævention; Implanterbar hormonel prævention; Placering af en intrauterin enhed (IUD); Placering af et intrauterint hormonfrigørende system (IUS); Bilateral tubal okklusion; Vasektomiseret partner; Seksuel afholdenhed.

8. Mandlige emner skal:

   • Udøv ægte afholdenhed eller accepter at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens du deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 12 uger (ca. fem gange den gennemsnitlige terminale halveringstid for luspatercept-baseret på flerdosis PK-data) efter afbrydelse af undersøgelsesproduktet, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
2. Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
3. Enhver tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
4. En diagnose af hæmoglobin S/β-thalassæmi eller alfa (α)-thalassæmi (f.eks. hæmoglobin H);

5. Bevis for aktiv hepatitis C (HCV) infektion som påvist ved en positiv HCV-RNA test med tilstrækkelig følsomhed eller aktiv infektiøs hepatitis B som påvist ved tilstedeværelsen af ​​HBsAg og/eller HBVDNA-positiv, eller kendt positiv human immundefektvirus (HIV) ).

   Bemærk: Forsøgspersoner, der modtager antiviral behandling, skal have 2 negative HCVRNA-tests med 3 måneders mellemrum.(dvs. en test ved afslutningen af ​​den antivirale behandling og en anden test 3 måneder efter den første test).

6. Dyb venetrombose (DVT) eller slagtilfælde, der kræver medicinsk intervention ≤ 24 uger før randomisering.
7. Brug af kronisk antikoagulantbehandling er udelukket, medmindre behandlingen er stoppet mindst 28 dage før randomisering. Antikoagulerende terapier, der anvendes til profylakse i forbindelse med kirurgi eller højrisikoprocedurer, samt heparin med lav molekylvægt (LMW) til overfladisk venetrombose og kronisk aspirin er tilladt.
8. Blodpladetal > 1000 x 109/L
9. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus inden for 24 uger før randomisering som defineret ved kortvarig (f.eks. hyperosmolær eller ketoacidotisk krise) og/eller historie med diabetiske kardiovaskulære komplikationer (f.eks. slagtilfælde eller myokardieinfarkt).
10. Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller udstyr ≤ 28 dage før randomisering.
11. Tidligere eksponering for sotatercept (ACE-011) eller luspatercept (ACE-536).
12. Brug af et erythropoiesis-stimulerende middel (ESA) ≤ 24 uger før randomisering.
13. Jernchelatbehandling, hvis påbegyndt ≤ 24 uger før randomisering (tilladt hvis påbegyndt > 24 uger før eller under behandlingen).
14. Hydroxyureabehandling ≤ 24 uger før randomisering.
15. Drægtige eller ammende hunner.
16. Ukontrolleret hypertension. Kontrolleret hypertension for denne protokol anses for at være ≤ Grad 1 i henhold til NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 (aktuel aktiv mindre version).

17. Større organskader, herunder:

    1. Leversygdom med alaninaminotransferase (ALT) > 3 x den øvre normalgrænse (ULN) eller historie med tegn på cirrhose;
    2. Hjertesygdom, hjertesvigt som klassificeret af New York Heart Association (NYHA) klassifikation 3 eller højere, eller signifikant arytmi, der kræver behandling, eller nyligt myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter randomisering.
    3. Lungesygdom, inklusive pulmonal fibrose eller pulmonal hypertension, som er klinisk signifikant, dvs. ≥ Grad 3 NCI CTCAE version 4.0 (aktuel aktiv mindre version).
    4. Kreatininclearance < 60 mL/min (ph. Cockroft-Gault formel).
18. Proteinuri ≥ Grad 3 i henhold til NCI CTCAE version 4.0 (aktuel aktiv mindre version).
19. Kroniske systemiske glukokortikoider ≤ 12 uger før randomisering (fysiologisk substitutionsterapi ved binyrebarkinsufficiens er tilladt). Enkeldagsbehandling med glukokortikoid (f.eks. til forebyggelse eller behandling af transfusionsreaktioner er tilladt).
20. Større operation ≤ 12 uger før randomiseringen (forsøgspersonerne skal være fuldstændig restitueret fra enhver tidligere operation før randomiseringen).
21. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller hjælpestoffer i forsøgsproduktet (se Investigator Brochure).
22. Cytotoksiske midler, immunsuppressiva ≤ 28 dage før randomisering (dvs. antithymocitglobulin (ATG) eller cyclosporin)

23. Malignitetshistorie med undtagelse af:

    1. Kurativt resekeret non-melanom hudkræft.
    2. Kurativt behandlet cervikal carcinom in situ.
    3. Anden solid tumor uden kendt aktiv sygdom efter investigators mening.