En effekt- och säkerhetsstudie av Luspatercept (ACE-536) kontra placebo hos vuxna som kräver regelbundna transfusioner av röda blodkroppar på grund av beta (β) talassemi (BELIEVE)

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för att bli registrerade i studien:

1. Man eller kvinna, ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av dokumentet för informerat samtycke (ICF).
2. Försökspersonen måste förstå och frivilligt underteckna ett Inform Consent Form innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs.
3. Försökspersonen är villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
4. Dokumenterad diagnos av β-talassemi eller hemoglobin E/β-talassemi. (β-talassemi med mutation och/eller multiplikation av alfa-globin är tillåten).

5. Transfunderas regelbundet, definierat som: 6-20 enheter av röda blodkroppar (RBC)* under de 24 veckorna före randomiseringen och ingen transfusionsfri period i ≥ 35 dagar under den perioden.

   * Platser som ordinerar transfusioner och har transfusionsjournalerna endast i volymer bör använda för omvandling av volym till enheter nedanstående kriterier, för att erhålla antal enheter inom de senaste 24 veckorna för att bedöma behörigheten: 1 enhet i detta protokoll hänvisar till en mängd packade röda blodkroppar ca 200-350 ml. (i) ställen som använder transfusionspåsar inom detta intervall, eller ≥ 350 mL, bör omvandlingen i enheter göras genom att dividera volymen som transfunderas till patienten med 350 mL, (ii) ställen som använder transfusionspåsar < 200 mL, konverteringen i enheter ska göras genom att dela volymen som transfunderas till patienten med 200 ml.

6. Prestandastatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0 eller 1.

7. En kvinna i fertil ålder (FCBP) för denna studie definieras som en kvinna som: 1) har uppnått menarche någon gång, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 3) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling) utesluter inte fertilitet) under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd). FCBP som deltar i studien måste:

   1. Ta två negativa graviditetstester som verifierats av utredaren innan studieterapi påbörjas. Hon måste gå med på pågående graviditetstest under studiens gång och efter avslutad studiebehandling. Detta gäller även om försökspersonen utövar sann avhållsamhet ** från heterosexuell kontakt.

   2. Antingen förbinder sig till sann avhållsamhet** från heterosexuell kontakt (vilket måste granskas månadsvis och källa dokumenteras) Om en FCBP ägnar sig åt sexuell aktivitet som kan resultera i en graviditet, måste hon gå med på att använda, och kunna följa, effektiv*** preventivmedel utan avbrott, 28 dagar före start av prövningsprodukten, under studieterapin (inklusive dosavbrott) och i 12 veckor (ungefär fem gånger medelhalveringstiden för luspatercept baserat på farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetisk farmakokinetik) data) efter avslutad studieterapi.

      • Sann abstinens är acceptabel när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. [Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.] *** Enighet om att använda mycket effektiva preventivmetoder som ensamma eller i kombination resulterar i en misslyckandefrekvens på ett Pearl-index på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt under hela studiens gång.

   Sådana metoder inkluderar: Kombinerad (innehållande östrogen och progesteron/progestin) hormonell preventivmetod: Oral; Intravaginal; Transdermal; Hormonellt preventivmedel endast för gestagen/progestin i samband med hämning av ägglossning: Oralt; Injicerbara hormonella preventivmedel; Implanterbar hormonell preventivmedel; Placering av en intrauterin enhet (IUD); Placering av ett intrauterint hormonfrisättande system (IUS); Bilateral tubal ocklusion; Vasektomiserad partner; Sexuell avhållsamhet.

8. Manliga ämnen måste:

   • Utöva sann avhållsamhet eller gå med på att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder medan du deltar i studien, under dosavbrott och i minst 12 veckor (ungefär fem gånger den genomsnittliga terminala halveringstiden för luspaterceptbaserat på flerdos PK-data) efter att prövningsprodukten avbrutits, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.

Exklusions kriterier:

Närvaron av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

1. Alla betydande medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien.
2. Alla tillstånd, inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien.
3. Alla tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.
4. En diagnos av hemoglobin S/β-talassemi eller alfa(α)-talassemi (t.ex. hemoglobin H);

5. Bevis på aktiv hepatit C (HCV)-infektion som påvisats genom ett positivt HCV-RNA-test med tillräcklig känslighet, eller aktiv infektiös hepatit B som påvisats genom närvaron av HBsAg och/eller HBVDNA-positivt, eller känt positivt humant immunbristvirus (HIV) ).

   Obs: Försökspersoner som får antiviral terapi bör ha 2 negativa HCVRNA-tester med 3 månaders mellanrum.(dvs. ett test i slutet av den antivirala behandlingen och ett andra test 3 månader efter det första testet).

6. Djup ventrombos (DVT) eller stroke som kräver medicinsk intervention ≤ 24 veckor före randomisering.
7. Användning av kronisk antikoagulantia är utesluten, såvida inte behandlingen avbröts minst 28 dagar före randomisering. Antikoagulerande terapier som används för profylax för kirurgi eller högriskprocedurer samt heparin med låg molekylvikt (LMW) för ytlig ventrombos och kronisk aspirin är tillåtna.
8. Trombocytantal > 1000 x 109/L
9. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus inom 24 veckor före randomisering som definieras av kortvarig (t.ex. hyperosmolär eller ketoacidotisk kris) och/eller historia av diabetiska kardiovaskulära komplikationer (t.ex. stroke eller hjärtinfarkt).
10. Behandling med annat prövningsläkemedel eller apparat ≤ 28 dagar före randomisering.
11. Tidigare exponering för sotatercept (ACE-011) eller luspatercept (ACE-536).
12. Användning av ett erytropoes-stimulerande medel (ESA) ≤ 24 veckor före randomisering.
13. Järnkelatbehandling, om den påbörjas ≤ 24 veckor före randomisering (tillåten om den påbörjas > 24 veckor före eller under behandlingen).
14. Hydroxyureabehandling ≤ 24 veckor före randomisering.
15. Dräktiga eller ammande honor.
16. Okontrollerad hypertoni. Kontrollerad hypertoni för detta protokoll anses vara ≤ Grad 1 enligt NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 (aktuell aktiv mindre version).

17. Stora organskador, inklusive:

    1. Leversjukdom med alaninaminotransferas (ALT) > 3 x den övre normalgränsen (ULN) eller historia av tecken på cirros;
    2. Hjärtsjukdom, hjärtsvikt enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering 3 eller högre, eller signifikant arytmi som kräver behandling, eller nyligen genomförd hjärtinfarkt inom 6 månader efter randomisering.
    3. Lungsjukdom, inklusive pulmonell fibros eller pulmonell hypertoni som är kliniskt signifikant, dvs ≥ Grad 3 NCI CTCAE version 4.0 (nuvarande aktiv mindre version).
    4. Kreatininclearance < 60 ml/min (enligt Cockroft-Gault-formeln).
18. Proteinuri ≥ Grad 3 enligt NCI CTCAE version 4.0 (nuvarande aktiv mindre version).
19. Kroniska systemiska glukokortikoider ≤ 12 veckor före randomisering (fysiologisk ersättningsterapi för binjurebarksvikt är tillåten). Endagsbehandling med glukokortikoid (t.ex. för att förebygga eller behandla transfusionsreaktioner är tillåten).
20. Stor operation ≤ 12 veckor före randomiseringen (försökspersonerna måste ha återhämtat sig helt från någon tidigare operation före randomiseringen).
21. Historik med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner eller överkänslighet mot rekombinanta proteiner eller hjälpämnen i undersökningsprodukten (se utredarbroschyr).
22. Cytotoxiska medel, immunsuppressiva medel ≤ 28 dagar före randomisering (dvs. antitymocitglobulin (ATG) eller ciklosporin)

23. Historik av malignitet med undantag av:

    1. Kurativt resekerad icke-melanom hudcancer.
    2. Kurativt behandlat livmoderhalscancer in situ.
    3. Annan solid tumör utan känd aktiv sjukdom enligt utredarens uppfattning.