Groupe de traitement 4 de l'essai DETERMINE : Trastuzumab en association avec le pertuzumab chez des patients adultes, adolescents/jeunes adultes et pédiatriques atteints de cancers avec amplification ou mutations activatrices de HER2 (DETERMINE)

LE PARTICIPANT DOIT REMPLIR LES CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ DANS LE PROTOCOLE PRINCIPAL DÉTERMINÉ (NCT05722886) ET DANS LE BRAS DE TRAITEMENT 4 (TRASTUZUMAB ET PERTUZUMAB) DÉCRITS CI-DESSOUS*

* Lorsque les critères d'inclusion/exclusion spécifiques au trastuzumab et au pertuzumab ou les précautions ci-dessous diffèrent de ceux spécifiés dans le protocole principal, les critères spécifiques au trastuzumab et au pertuzumab prévaudront.

Critère d'intégration:

A. Diagnostic confirmé d'une tumeur maligne hébergeant une amplification HER2, ou une mutation activatrice appropriée telle que définie par le MTB, en utilisant une méthode validée analytiquement.

B. Âge de 12 ans ou plus.

C. Les femmes en âge de procréer sont éligibles à condition qu'elles répondent aux critères suivants :

Avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et ;

Acceptez d'utiliser une forme de méthode de contraception efficace, telle que :

I. contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique) :

II. contraception hormonale progestative seule associée ou non à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable)

III. dispositif intra-utérin (DIU)

IV. système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)

V. occlusion tubaire bilatérale

VI. partenaire vasectomisé

VII. abstinence sexuelle

VIII. préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide

IX. bouchon, diaphragme ou éponge avec spermicide

Efficace à partir de la première administration de trastuzumab ou de pertuzumab (selon la première éventualité), tout au long de l'essai et pendant sept mois après la dernière administration de trastuzumab ou de pertuzumab (selon la dernière éventualité).

D. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est une femme en âge de procréer sont éligibles à condition qu'ils acceptent ce qui suit, dès la première administration de trastuzumab ou de pertuzumab (selon la première éventualité), tout au long de l'essai et pendant sept mois après la dernière administration de trastuzumab ou pertuzumab (selon la dernière éventualité) :

• Accepter de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une méthode barrière de contraception ou à l'abstinence sexuelle.
• Les patients masculins non vasectomisés dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent également être disposés à s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception efficace comme en C ci-dessus.
• Il faut conseiller aux patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte ou qui allaite d'utiliser une méthode de contraception barrière (par ex. préservatif) pour prévenir l'exposition au médicament du fœtus ou du nouveau-né.

E. Les patients doivent être capables et désireux de subir une nouvelle biopsie.

F. PATIENTS ADULTES : Fonction organique adéquate selon les indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées pour confirmer l'éligibilité du patient.

Hémoglobine (Hb) : ≥90 g/L (transfusion autorisée)

Nombre absolu de neutrophiles (ANC) : ≥ 1,5 x 10 ^ 9 g/L (pas de prise en charge du GCSF au cours des 72 heures précédentes)

Numération plaquettaire : ≥100x10^9g/L (sans prise en charge pendant 72 heures)

Bilirubine : < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine totale ≤ 3 × LSN

Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN en cas d'élévation due à des métastases

Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) : > 30 mL/min

Coagulation - taux de prothrombine (PT) (ou rapport international normalisé [INR]) et temps de coagulation de la thromboplastine partielle activée (aPTT) : < 1,5 × LSN (sauf si le patient prend des anticoagulants, par ex. warfarine [l'INR doit être stable et dans l'intervalle thérapeutique indiqué], ou anticoagulants oraux directs [AOD])

G. PATIENTS PÉDIATRIQUES âgés de 12 à 15 ans : Fonction organique adéquate selon les indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées pour confirmer l'éligibilité du patient.

Hémoglobine (Hb) : >80 g/L (transfusion autorisée)

Numération absolue des neutrophiles (ANC) : > 0,75 × 10 ^ 9/L (pas de prise en charge du GCSF au cours des 72 heures précédentes)

Numération plaquettaire : ≥75×10^9/L (sans prise en charge pendant 72 heures)

Bilirubine : ≤ 1,5 × LSN pour l'âge

Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN en cas d'élévation due à des métastases

Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) : ≥ 60 mL/min (valeur non corrigée)

Coagulation - taux de prothrombine (PT) (ou rapport international normalisé [INR]) et temps de coagulation de la thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 × LSN pour l'âge (sauf si le patient prend des anticoagulants, par ex. warfarine [l'INR doit être stable et dans l'intervalle thérapeutique indiqué], ou AOD.

Critère d'exclusion:

A. Diagnostic de cancer du sein précoce ou métastatique HER2 positif.

B. Patients présentant des métastases cérébrales à évolution rapide ou à détérioration symptomatique. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles, à condition que le patient n'ait pas subi de crise ni de changement cliniquement significatif de son état neurologique dans les 14 jours précédant le début de l'administration de l'IMP. Ces patients doivent être non dépendants des stéroïdes ou d'une dose stable ou réduite de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours (ou 7 jours pour les patients pédiatriques) avant le début de l'administration d'IMP. Les tumeurs malignes primaires du cerveau ou du système nerveux central (SNC) sont autorisées à condition que le patient soit cliniquement stable (si les corticostéroïdes doivent être à des doses stables ou décroissantes pendant au moins 14 jours pour les adultes et 7 jours pour les patients pédiatriques avant le début de l'administration de l'IMP) . Les patients qui ont reçu une irradiation cérébrale doivent avoir terminé la radiothérapie du cerveau entier et/ou la radiochirurgie stéréotaxique au moins 14 jours avant le début de l'administration de l'IMP.

C. Patientes enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes pendant l'essai ou dans les sept mois suivant leur dernière dose de trastuzumab ou de pertuzumab (selon la dernière éventualité).

D. Dyspnée sévère au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.

E. Hypersensibilité connue au trastuzumab ou au pertuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients.

F. Patients présentant des affections cardiaques préexistantes cliniquement significatives, y compris une angine de poitrine non contrôlée ou symptomatique, des arythmies auriculaires ou ventriculaires non contrôlées (dans les 6 mois), une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA. Patients présentant un événement cérébrovasculaire (y compris un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire [AIT]) ou un événement cardiovasculaire (y compris un infarctus aigu du myocarde [IM]) dans les six mois précédant la première dose de trastuzumab et de pertuzumab. Fraction d'éjection ventriculaire gauche <55 %.

G. Traitement antérieur avec la même classe de médicaments, sauf si le profil génétique démontre un mécanisme de résistance connu pour être potentiellement sensible au trastuzumab ou au pertuzumab.

H. Toute maladie ou affection concomitante cliniquement significative (ou son traitement) qui pourrait interférer avec la conduite de l'essai ou l'absorption de médicaments oraux ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque inacceptable pour le patient dans cet essai.