Anti-PD-1 és CapOx a dMMR nyelőcső-gyomorrák első vonalbeli kezelésére (AuspiCiOus) (AuspiCiOus)

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint bármilyen szűrési eljárás előtt.
• Férfi vagy női felnőtt betegek (≥ 18 év).
• Olyan betegek, akiknek szövettanilag megerősített diagnózisa metasztatikus vagy irreszekálható HER2-negatív gyomor- vagy gasztrooesophagealis junkciós adenokarcinóma (Siewert II és III); HER2-pozitív betegségben szenvedő betegek alkalmasak, ha a trastuzumab-kezelés ellenjavallt. Ha a szövettan nem nyerhető, a citológia elfogadható az áttétes betegség bizonyítására.
• Áttétes vagy irreszekálható gyomor- vagy nyelőcső-adenokarcinómában szenvedő betegek, akiket nem kezeltek előzetesen irreszekálható vagy áttétes betegség miatt kemoterápiával vagy radioterápiával. A primer tumoron vagy metasztatikus elváltozáson palliatív sugárterápia megengedett, ha egyéb, értékelhető, kezeletlen elváltozások is jelen vannak.
• Mérhető betegség a RECIST értékelése szerint 1.1
• Az MLH1, PMS2, MSH2 és MSH6 hibás illeszkedést javító fehérjék IHC által azonosított dMMR-je
• Elsődleges daganat vagy metasztázis, amely hozzáférhető ismételt friss szövettani biopsziákhoz
• ECOG (WHO) teljesítmény állapota 0-2

• A páciens megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, a következő laboratóriumi értékek szerint:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 x 109 /L
  • Hemoglobin (Hgb) > 5,6 mmol/L
  • Vérlemezkék > 100 x 109 /L
• A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN (a normálérték felső határa) belül; vagy a teljes bilirubin < 3,0 x ULN direkt bilirubin mellett a normál tartományon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél; epeelzáródás esetén epeelvezetés megengedett
• Szérum kreatinin < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance > 30 ml/perc/1,73 m2
• Alanin-aminotranszferáz (AST) és aszpartát-aminotranszferáz (ALT) < 2,5-szerese a normál határértéknek, vagy <5,0-szerese a normálérték határértékének, ha májmetasztázisok vannak jelen
• Ha egy nőbeteg fogamzóképes korú, amit a rendszeres menstruációs időszak bizonyít, negatív terhességi tesztet (vizelet vagy szérum; béta-humán koriongonadotropin (β-hCG)) kell dokumentálnia a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt. . Ha szexuálisan aktív, a betegnek bele kell egyeznie, hogy a vizsgálóbiztos által megfelelőnek és megfelelőnek ítélt fogamzásgátlást alkalmaz a vizsgálati gyógyszer beadási ideje alatt és a kezelés befejezése után az ajánlásoknak megfelelően.
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot hiánya, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt.

Kizárási kritériumok:

• Súlyos vesekárosodás (CLcr ≤ 30 ml/perc)
• Bármely klinikailag jelentős rendellenesség, amely negatívan befolyásolja a kockázat-előny egyensúlyt az orvos megítélése szerint.
• Bármilyen korábbi rákellenes kemoterápia, biológiai vagy vizsgálati terápia metasztatikus vagy irreszekálható gyomor- vagy nyelőcsőrák kezelésére
• A betegség progressziója a fluor-pirimidint és/vagy platinavegyületet tartalmazó (neo)adjuváns kemoterápia befejezése után hat hónapon belül. (A betegség progressziója a neoadjuváns kemoradiáció befejezését követő 6 hónapon belül megengedett a karboplatin AUC 2 és paklitaxel 50 mg/m2.)
• Valamennyi céllézió egy sugármezőben, dokumentált betegség progresszió nélkül.
• A betegnek ismert agyi áttétjei vannak, kivéve, ha előzetesen kezelték és legalább 3 hónapig jól kontrollálták (klinikailag stabilnak, ödémamentesnek, szteroidmentesnek és 2, legalább 4 hét különbséggel végzett vizsgálat során stabilnak tekinthető).
• Az áttétes gyomor-nyelőcsőrák prognózisát befolyásoló múltbeli vagy jelenlegi rosszindulatú daganat, kivéve a belépési diagnózist.
• Ismert ellenőrizhetetlen túlérzékenység vagy ellenjavallatok a retifanlimab, fluorpirimidinek, leukovorin, oxaliplatin bármely összetevőjével szemben. Azok a betegek, akiknél korábban csökkentették az adagot vagy késtek, jogosultak.
• Teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiány.
• A beteg aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés(ek)ben szenved, amely szisztémás kezelést igényel.
• A páciens humán immundeficiencia vírussal (HIV), hepatitis B-vel vagy hepatitis C-vel korábban vagy aktívan fertőzött.
• Az intersticiális tüdőbetegség (ILD) jelei
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedők. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedők, illetve külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok jelentkezhetnek.
• A betegnek bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban.
• Egyéb vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a beiratkozást követő 30 napon belül.
• A beteg bármely más klinikai protokollba vagy vizsgálati vizsgálatba be van vonva, amely megzavarja a jelenlegi vizsgálat elsődleges végpontját.
• Azok a betegek, akik a vizsgálók véleménye szerint esetleg nem akarnak, nem tudnak vagy valószínűtlen, hogy megfeleljenek a vizsgálati protokoll követelményeinek.
• Szoptatás, ismert terhesség, pozitív szérum terhességi teszt vagy nem hajlandó megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmazni a terápia alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig.
• Kezelés 4 héten belül DPD-gátlókkal, beleértve a szorivudint vagy kémiailag rokon analógjait, például a brivudint.
• Már meglévő motoros vagy szenzoros neurotoxicitás, amely nagyobb, mint a CTCAE 1. fokozata.
• Szervátültetés története, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Probiotikumok beadása a vizsgálati kezelés első adagjától kezdve.