Anti-PD-1 og CapOx til førstelinjebehandling af dMMR esophagogastric cancer (AuspiCiOus) (AuspiCiOus)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler forud for eventuelle screeningsprocedurer.
• Mandlige eller kvindelige voksne patienter (≥ 18 år).
• Patienter med histologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller irresecerbart HER2-negativt adenokarcinom i maven eller den gastroøsofageale forbindelse (Siewert II og III); patienter med HER2 positiv sygdom er kvalificerede, når behandling med trastuzumab er kontraindiceret. Hvis histologi ikke kan opnås, er cytologi acceptabel til at bevise metastatisk sygdom.
• Patienter med metastatisk eller irresecerbart adenokarcinom i maven eller spiserøret, der ikke er forbehandlet med kemoterapi eller strålebehandling for irresecerbar eller metastatisk sygdom. Palliativ strålebehandling på den primære tumor eller en metastatisk læsion er tilladt, hvis andre ubehandlede læsioner, der er kvalificerede til evaluering, er til stede.
• Målbar sygdom vurderet af RECIST 1.1
• dMMR identificeret af IHC af fejlparringsreparationsproteiner MLH1, PMS2, MSH2 og MSH6
• Primær tumor eller metastase tilgængelig for gentagne friske histologiske biopsier
• ECOG (WHO) præstationsstatus 0-2

• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L
  • Hæmoglobin (Hgb) > 5,6 mmol/L
  • Blodplader > 100 x 109 /L
• Totalt serumbilirubin inden for ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrænse); eller total bilirubin < 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom; galdedræning er tilladt for galdeobstruktion
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance >30 ml/min/1,73 m2
• Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) < 2,5x ULN inden for normalområdet eller < 5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Hvis en kvindelig patient er i den fødedygtige alder, som det fremgår af regelmæssige menstruationer, skal hun have en negativ graviditetstest (urin eller serum; beta-humant choriongonadotropin (β-hCG)) dokumenteret før den første administration af forsøgslægemidlet . Hvis patienten er seksuelt aktiv, skal patienten acceptere at bruge prævention, som undersøgeren anser for tilstrækkelig og passende i den periode, hvor forsøgslægemidlet er indgivet og efter afslutningen af ​​behandlingen som anbefalet.
• Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.

Ekskluderingskriterier:

• Alvorligt nedsat nyrefunktion (CLcr ≤ 30 ml/min)
• Enhver klinisk signifikant lidelse, der påvirker risiko-benefit-balancen negativt efter lægens vurdering.
• Enhver tidligere anti-cancer kemoterapi, biologisk eller undersøgelsesterapi for metastatisk eller irresecerbar mave- eller spiserørskræft
• Sygdomsprogression inden for seks måneder efter afslutning af (neo)adjuverende kemoterapi indeholdende en fluoropyrimidin og/eller platinforbindelse. (Sygdomsprogression inden for 6 måneder efter afslutning af neoadjuverende kemoradiation carboplatin AUC 2 og paclitaxel 50 mg/m2 er tilladt.)
• Alle mållæsioner i et strålefelt uden dokumenteret sygdomsprogression.
• Patienten har kendte hjernemetastaser, medmindre tidligere behandlet og velkontrolleret i mindst 3 måneder (defineret som klinisk stabil, ingen ødem, ingen steroider og stabil i 2 scanninger med mindst 4 ugers mellemrum).
• Tidligere eller nuværende malignitet bortset fra indgangsdiagnose, der forstyrrer prognosen for metastatisk gastroøsofageal cancer.
• Kendt ukontrollerbar overfølsomhed eller kontraindikationer over for nogen af ​​komponenterne i retifanlimab, fluoropyrimidiner, leucovorin, oxaliplatin. Patienter med tidligere dosisreduktioner eller forsinkelser er berettigede.
• Komplet dihydropyrimidin dehydrogenase mangel.
• Patienten har aktiv, ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion(er), der kræver systemisk terapi.
• Patienten har kendt tidligere eller aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C.
• Tegn på interstitiel lungesygdom (ILD)
• Deltagere med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse.
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 30 dage efter tilmelding.
• Patienten er optaget i enhver anden klinisk protokol eller afprøvningsforsøg, der vil interferere med det primære endepunkt i den aktuelle undersøgelse.
• Patienter, som efter investigatorernes mening kan være uvillige, ude af stand til eller usandsynligt at overholde kravene i undersøgelsesprotokollen.
• Amning, kendt graviditet, positiv serumgraviditetstest eller manglende vilje til at bruge en pålidelig præventionsmetode under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Behandling inden for 4 uger med DPD-hæmmere, inklusive sorivudin eller dets kemisk beslægtede analoger såsom brivudin.
• Eksisterende motorisk eller sensorisk neurotoksicitet større end CTCAE grad 1.
• Historie om organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
• Modtagelse af probiotika fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.