Docetaxel + plinabulina rispetto a docetaxel + placebo in pazienti con NSCLC avanzato (DUBLIN-3)

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Maschi e femmine ≥ 18 anni di età
2. Performance status ECOG ≤ 2.
3. NSCLC non squamoso o squamoso confermato istopatologicamente o citologicamente.
4. Progressione della malattia durante o dopo il trattamento con uno o due regimi di trattamento I regimi di trattamento possono essere chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica o immunoterapia per malattia avanzata (stadio IIIB) o metastatica (stadio IV). La modifica di un regime per gestire la tossicità con un farmaco diverso non costituisce un nuovo regime. La terapia di mantenimento successiva alla chemioterapia a base di platino non è considerata un regime separato. La chemioterapia adiuvante o neoadiuvante e/o la radiochemioterapia per la malattia in stadio iniziale non contano come precedente terapia sistemica. La precedente radioterapia non è esclusiva. L'immunoterapia precedente con un inibitore PD-1/PD-L1 non è esclusiva. Il trattamento precedente per malattia avanzata o metastatica deve aver incluso un regime a base di platino. (Il trattamento della malattia allo stadio iniziale [Stadio IIIA o precedente] con una terapia contenente platino non conta).
5. Possono essere arruolati pazienti con metastasi cerebrali attive o coinvolgimento leptomeningeo con metastasi cerebrali che sono asintomatici e le cui lesioni all'imaging sono almeno stabili e senza sviluppo intermedio di nuove lesioni per almeno 4 settimane. Sono ammissibili i pazienti che richiedono una terapia continua con farmaci steroidi per la gestione delle loro metastasi cerebrali; il dosaggio deve essere stabile per almeno 4 settimane prima della randomizzazione;
6. I pazienti devono avere almeno una lesione polmonare misurabile di ≥10 mm mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1. La valutazione radiografica del tumore deve essere eseguita entro 28 giorni prima della randomizzazione;
7. Tutti i pazienti con NSCLC non squamoso devono essere stati testati per la delezione 19 e per la mutazione di sostituzione L858R dell'esone 21. Sono ammissibili solo i pazienti senza mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR e devono essere progrediti con chemioterapia a base di platino. I pazienti con noti riarrangiamenti ALK devono essere trattati con un appropriato inibitore della tirosin-chinasi (TKI) prima di entrare nello studio. Il regime TKI conterebbe come una linea di trattamento.
8. Tutti gli eventi avversi di qualsiasi precedente terapia sistemica, intervento chirurgico o radioterapia devono essersi risolti in CTCAE (v4.03) Grado ≤2, ad eccezione degli eventi avversi neurologici che devono essersi risolti al Grado ≤1;

9. I seguenti risultati di laboratorio dal laboratorio centrale entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio del Giorno 1 del Ciclo 1.

   • Emoglobina ≥9 g/dL indipendentemente dalla trasfusione o dal supporto del fattore di crescita;
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L indipendente dal supporto del fattore di crescita;
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L indipendente dalla trasfusione o dal supporto del fattore di crescita;
   • Bilirubina totale sierica ≤ ULN, a meno che il paziente non abbia una diagnosi di malattia di Gilbert, nel qual caso bilirubina sierica ≤3,0 volte ULN;
   • AST e ALT ≤2,5 x ULN (≤1,5 x ULN se la fosfatasi alcalina è >2,5 x ULN);
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN;
10. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane;

11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile hanno un test di gravidanza negativo al basale. Le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature senza precedente isterectomia o che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi. Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a una precedente chemioterapia, antiestrogeni o soppressione ovarica.

    1. Le donne in età fertile (cioè donne con mestruazioni) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo (i test delle urine positivi devono essere confermati dal test del siero) documentato entro il periodo di 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio.
    2. Le donne sessualmente attive in età fertile arruolate nello studio devono accettare di utilizzare due forme di metodi contraccettivi accettati durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Il controllo delle nascite efficace include (a) dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera; (b) su dosi stabili di contraccezione ormonale per almeno 3 mesi (ad es. orale, iniettabile, implantare, transdermico) più un metodo di barriera; (c) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma); o (d) un partner vasectomizzato.
    3. Per i pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi e che sono partner di donne in premenopausa: accordo per utilizzare due forme di contraccezione come nel criterio 11b di cui sopra durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
12. Consenso informato firmato.

CRITERI DI ESCLUSIONE: Pazienti con uno dei seguenti:

1. Somministrazione di chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, mirata o radioterapica o agente sperimentale (terapeutico o diagnostico) entro 3 settimane prima della ricezione del farmaco in studio. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

2. Storia cardiaca significativa:

   • Storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica entro 1 anno (entro una finestra di 18 giorni) prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
   • Aritmia incontrollata;
   • Storia di prolungamento QT congenito;
   • Reperti ECG compatibili con cardiopatia ischemica attiva;
   • Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association;
   • Ipertensione incontrollata: pressione sanguigna costantemente superiore a 150 mm Hg sistolica e 100 mm Hg diastolica nonostante il farmaco antipertensivo.
3. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con docetaxel.
4. - Precedente attacco ischemico transitorio o incidente cerebrovascolare nell'ultimo anno (entro una finestra di 18 giorni). Qualsiasi tossicità neurologica ≥ Grado 2 entro 3 settimane dalla randomizzazione.
5. Storia di diarrea emorragica, malattia infiammatoria intestinale o ulcera peptica incontrollata attiva. (La terapia concomitante con ranitidina o suo equivalente e/o omeprazolo o suo equivalente è accettabile). Storia di ileo o altro disturbo gastrointestinale significativo noto per predisporre all'ileo o all'ipomotilità intestinale cronica.
6. Infezione batterica, virale o fungina attiva incontrollata che richiede una terapia sistemica.
7. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva A, B o C.
8. Precedente reazione di ipersensibilità nota a qualsiasi prodotto contenente polisorbato 80, poliossietilene 15 idrossistearato/Macrogol 15 idrossistearato (Solutol HS 15/ Kolliphor HS 15).
9. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento.
10. Secondo tumore maligno a meno che non sia in remissione da >5 anni. (Il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice trattati con intento curativo non sono esclusi).
11. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, imporrebbe un rischio eccessivo per il paziente. Esempi di tali condizioni includono diabete non controllato, infezioni che richiedono un trattamento antinfettivo parenterale, insufficienza epatica, qualsiasi stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che possa interferire con la comprensione del modulo di consenso informato.
12. Riluttanza o impossibilità a rispettare le procedure richieste in questo protocollo.